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生殖障碍性疾病表观遗传机制的研究进展

【摘要】“健康和疾病的发育起源(DOHaD)”理论提出,生命早期的不良因素可能

导致成年慢性疾病的发生。近期研究发现,母体因素、宫内发育环境、孕期环境

暴露等因素可通过介导卵子/胚胎早期发育的变化,促使子代发生多囊卵巢综合

征(PCOS)、卵巢储备功能减退(DOR)以及子宫内膜异位症(EMS)等生殖障碍性疾病

的发生,并出现代际遗传效应。本文阐述了母体因素影响生殖障碍性疾病发病的

研究进展,并从DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码小RNA修饰等表观遗传学方面

阐述其机制,为从孕前和生命早期研究成人生殖障碍性疾病的发生提供思路。

【关键词】表观遗传;生殖障碍性疾病;DNA甲基化;组蛋白修饰;miRNA

我国社会目前正面临人口老龄化和出生率持续下降的严峻挑战,而育龄期女

性生育率的不断下降又进一步增加了上述问题的复杂性。包括多囊卵巢综合征(p

olycysticovarysyndrome,PCOS)、卵巢储备功能减退(diminishedovarianr

eserve,DOR)、子宫内膜异位症(endometriosis,EMS)等在内的生殖障碍性疾病是

导致女性生育力下降的主要因素[1-3]。在女性生殖健康全生命周期管理理念的

要求下,深入研究生殖障碍性疾病的起源和发病机制十分必要。

1995年,Barker提出了“健康与疾病的发展起源”(DevelopmentalOrigin

sofHealthandDisease,DOHaD)的假说,认为宫内环境可能导致子代糖尿病、

肥胖、胰岛素抵抗等疾病的发病,即子代疾病的发生存在胎源性特征。Chen等[4]

进一步提出了“配子/胚胎源性疾病”的学说,将疾病起源前移至配子发生期,并

强调了卵源性代际遗传模式在疾病遗传中的重要性。近期研究表明,母亲孕期和

孕前配子环境暴露参与生殖细胞的表观遗传结构重编程,在不改变DNA序列基因

表达的基础上,通过表观遗传修饰影响相关基因的表达,增加后代对某些疾病的

易感性[5-6]。表观遗传机制介导卵子/胚胎早期发育的变化,通过影响卵子发生

和胚胎早期发育的关键环节[7],可能诱发子代发生生殖障碍性疾病。本文从表观

遗传角度探讨生殖障碍性疾病的起源和发病机制,以期为从生命早期防治成人生

殖障碍性疾病提供新的思路。

1生殖障碍性疾病的卵子/胚胎起源性

近期研究发现,成人生殖障碍性疾病具有明显的卵子/胚胎起源特征。母体因

素、宫内不良环境暴露等可能通过损伤卵子和胚胎早期发育,对子代的发育及远

期生殖健康产生深远的影响。

PCOS是临床常见的女性生殖障碍性疾病,影响大约15%的育龄妇女[8]。研究

显示,PCOS女性的后代更容易出现高血压、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高血糖、

肥胖和血脂异常[9]。在PCOS女性所生育的后代中,有60%~70%的女性最终也被

临床确诊为PCOS[10-11]。孕期宫内激素、代谢环境失衡可能影响胚胎发育[12],

参与子代PCOS的发病。临床研究发现,母亲孕期肥胖可造成后代体质量增加、肥

胖和代谢紊乱,增加胰岛素抵抗和2型糖尿病的易感性[13]。女性孕前体质指数

(bodymassindex,BMI)与后代的BMI相关[14]。动物实验发现,孕期宫内高雄环

境可导致子代小鼠出现明显的内分泌紊乱,表现为体质量增加、脂肪代谢紊乱,

并出现典型的PCOS生殖表型,表现为高雄激素血症、卵巢多囊样改变以及不排卵,

此外还伴有肛殖距(anogenitaldistance)增加等雄性化表现[11,15-16]。Tata

等[17]研究发现,小鼠产前抗苗勒试管激素(anti-Müllerianhormone,AMH)暴露

可导致其雌性后代动情周期紊乱,睾酮水平升高,出现男性化特征。来曲唑诱导的

PCOS-IR大鼠产生的雌性子代更容易肥胖,出现促黄体生成激素(luteinizingh

ormone,LH)水平增高、促卵泡激素(folliclestimulatinghormone,FSH)水平降

低、以及胰岛素水平增高等生殖内分泌紊乱[18]。孕前脱氢表雄酮(dehydroepi

androsterone,DHEA)暴露大鼠所产生的子一代及子二代表现出明显的体质量增

长,雌性后代出现PCOS表型,包括动情期紊乱、多囊卵巢,以及血清睾酮水平升高,

葡萄糖耐量受损和代谢异常等[16]。孕前高脂饮食的大鼠的雌性后代表现出高血

糖、肥胖增加和血脂代谢紊乱[19],而高脂喂养雌性小鼠在妊娠期接受二甲双胍

治疗后,其雌性子代的血