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微生物与哮喘相关性的研究进展

【摘要】支气管哮喘(哮喘)是临床常见的气道慢性炎症性疾病,受环境、遗传、

早期上呼吸道感染等多因素共同作用和影响。近年来,研究表明哮喘的发生、发

展与微生物密切相关。微生物群已成为哮喘发病机制新的研究热点。基于此,本

文从肠道菌群、呼吸道菌群和病毒等方面探讨微生物在哮喘发生发展中的作用机

制,旨在为有效预防和治疗哮喘提供潜在的新思路和新方法。

【关键词】哮喘;微生物;肠肺轴

支气管哮喘(哮喘)是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、

中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。哮喘具

有不同表型和内型,表型是指哮喘所表现的由基因型和环境相互作用而产生的特

征,而内型是哮喘发病的基础分子和免疫机制,哮喘按表型可分为过敏性哮喘和

非过敏性哮喘,按内型可分为2型哮喘和非2型哮喘[1]。哮喘临床类型的多样性

揭示了哮喘发生机制的复杂性,近年来随着对哮喘发生发展机制研究的逐渐深入,

原有的病理生理学已经不能完全解释哮喘的发生机制,而微生物与哮喘之间密切

关系的发现填补了部分不足,且具有极大的研究潜力,因此微生物在哮喘发生发

展中的作用逐渐受到重视,值得进一步探索。

微生物包括细菌、病毒、真菌及一些小型的原生生物、显微藻类等一大类生

物群体,它们个体微小,广泛存在于自然界中。人体内也存在大量的微生物,它们

通常定植在皮肤、呼吸道和肠道等部位,大部分与人体互相依存、和谐共生,但是

当微生物集群或数量发生变化时,可导致人体免疫失衡,产生致病作用。

呼吸道微生物是首先被认为与哮喘相关的。19世纪80年代由于医学水平的

局限,肺部被认为是无菌的,但随着技术的进步,已有研究证实,正常人肺部存在

微生物[2]。一直以来,对于哮喘发生机制的研究都聚焦于哮喘相关的免疫细胞及

其产物等,而忽略了体内器官中定植微生物的作用。近年来,有研究发现部分疾病

的病理机制可能与微生物的变化有关[3]。而哮喘作为一种典型的呼吸道疾病,

或许与呼吸道微生物也存在密切联系[4],但为潜在的因果关系寻找证据,以及确

定所涉及的特定细菌和相关机制仍然具有挑战性。此外,除了肺部本身微生物的

影响外,肠道微生物与肺部疾病的关系也得到了深入研究。研究表明,肠道菌群失

调可能会影响肺部,而肺部疾病也会影响肠道,两者有着相似的免疫信使和炎症

过程,即肠肺轴,肠肺轴是双向作用的,可以在代谢免疫等方面影响肺和肠道疾病

的发生发展[5]。

肺部作为呼吸道疾病的直接发源地,定植于肺部的微生物应该受到首要关注。

目前有学说认为,肺部的免疫发育改变和不适当的炎症反应不仅仅受肺部定植微

生物的影响:研究表明,肺部微生物量少,并且处于动态的迁移和清除过程中,导

致微生物负荷和组成是动态变化的[5]。肺部微生物可能从口咽或者肠道等邻近

部位迁移而来,这也是微生物影响肺部疾病(包括哮喘、COPD、支气管炎等)发生

发展的一个重要前提。

1肠道菌群

肠道菌群通过调节人体免疫系统,维持内环境稳定,活跃的菌群及代谢产物

穿过肠道屏障和肠系膜淋巴结,调节呼吸道免疫反应,预防多种呼吸道疾病。随着

精准医学的不断发展,多种组学方法包括宏转录组学、宏基因组学、糖组学和代

谢组学,通过揭示有关功能基因、微生物组成、聚糖和代谢物的信息,不仅提供了

对肠道微生物组在各种疾病中作用的见解,而且还促进了微生物生物标志物的鉴

定,用于诊断、预后和治疗[6]。研究发现健康人肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆

菌门、曲霉门和放线菌门组成,此外还有其他罕见细菌如梭状芽孢杆菌门、疣状

杆菌门和螺旋体门[7]。已有大量研究证明[8-16],肠道微生物可以在哮喘中发挥

作用。哮喘的发生可能与肠道菌群失调相关。

1.1改变哮喘易感性

Renz等[8]通过动物模型发现,早期肠道菌群的组成可能会影响呼吸道免疫

力,以及对哮喘和呼吸道感染的易感性,例如婴儿双歧杆菌可减少小鼠卵清蛋白

特异性抗体诱导的炎性细胞浸润,并通过促进辅助性T细胞(helperTcell,Th)

1和抑制Th2免疫反应对过敏性哮喘具有缓解作用[9]。除了改变哮喘的易感性,

部分肠道微生物及其代谢产物可能对哮喘还有保护作用。Depner等[10]以6~12

个月的婴儿为研究对象,研究结果表明肠道菌群可能通过代谢物促进机体对哮喘

产生保护作用,同时也为人体肠肺轴这一概念提供支撑。如肠道微生物代谢物丁

酸盐及能产生丁酸盐的菌落都有助于预防哮喘的发生[11]。研究发现喂食高纤维

饮食的小鼠血中短链脂肪酸水平升高并