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临床试验的原则和方法

陈世耀，王吉耀

第一节临床试验概述

一、临床试验的概念

临床试验是一种前瞻性试验研究，指在人为条件控制下，以特定人群为受试对象(病人或

健康志愿者)，以发现和证实干预措施(药品、特殊检查、特殊治疗手段)对特定疾病的防治、

诊断的有效性（包括药品的作用、吸收、分布、代谢、排泄）和安全性（不良反应）。临床

试验为比较两种或更多种诊断或治疗措施提供基础；为诊断或治疗结果的正确性提供最大程

度的可信性；为观察结果的差异提出有参考意义的结论。狭义的临床试验指药物，尤其是新

药在人体进行的I期到IV期新药临床研究，目的是获得新药在人体的药代动力学参数及评

价新药临床应用的疗效、适应症和安全性。

二、临床试验的起源

医学科学领域首次引入观察性临床研究见于希波克拉底的著述，提出不仅要依靠合理的理

论，也要依靠综合推理的经验，动物实验结果并不能证实在人体的效果，因此药物实验应当

在人体进行。1898年丹麦医生Fibiger发表了著名的血清治疗白喉的半随机对照临床试验，

1948年，在英国医学研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验(Randomized

ControlledTrial,RCT)，肯定了链霉素治疗肺结核的疗效。接着在1955年，Truelove进行了

胃肠病方面的首项RCT，以后，RCT在临床各学科迅速开展，根据临床研究依据来处理病

人的观念已经形成，大样本、多中心的RCT取代了以往分散、个别的观察性研究和临床经

验总结。

三、新药临床试验

20世纪初，青霉素、天花疫苗及现在普遍使用的维生素等新药的发现，曾拯救了无数人

的生命。也有一些新药因为在广泛使用前对其安全性和有效性的认识不足，致使很多人受到

无法挽回的损害乃至失去了生命。在新药发展中所经历的沉痛教训，使人们逐步认识到新药

上市前，必须经过科学、规范的药品临床试验，以充分证明其安全性和有效性。

世界药品临床试验管理的发展历史大致分为三个时期：

第一个时期，20世纪初至60年代，药品从无管理状态到药品临床试验管理体系逐步形成。

标志是60年代发生了一起震惊世界的反应停(thalidomidetragedy)事件。反应停是一种镇静

药物，被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐。但实际上这一药品严重阻碍胎儿四肢的发育，导致

婴儿出生时严重形体缺陷，被称为海豹肢畸形。由于当时欧洲各国对药品临床试验没有严格

的要求和管理，所以该药未经临床试验就在欧洲和一些国家上市并被广泛使用。数千名服用

这种药品的怀孕妇女生出相同的畸形胎儿时仍未能引起注意，致使20多个国家上万个这样

的畸形胎儿出生。这一震惊世界的惨案，使世界各国政府充分认识到必须通过立法，来要求

药品上市前必须经过评价安全性和有效性的临床试验，并赋予药品监督管理部门审批新药的

权力和行使强制性监督检查职能的重要性。

第二个时期，20世纪70年代至80年代，各国药品临床试验规范化和法制化管理逐步形

成。这一时期，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验，要求生产者提交药品安全性及

有效性的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力。通过实施药品安全性和有效

性临床试验，由药品监督管理部门对药品申报的审核，世界一些发达国家逐步发现了药品临

床试验中方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面存在的各种问题。世界各国均先后制定

和颁布了其各自的药物临床试验管理规范。这些管理规范原则一致，但具体细节不尽相同。

第三个时期，20世纪90年代至今，药品临床试验管理国际统一标准逐步形成。世界卫生

组织根据各国药品临床试验管理规范，制定了适用于各成员国的《WHO药品临床试验规范

指导原则》，并于1993年颁布。

随着全球经济一体化时代的到来和跨国制药公司的不断出现和发展，对新药研究开发的要

求也越来越高，所需研究经费越来越多，研究时间也越来越长。为了避免浪费，尽快使更多

的患者及早使用更安全有效的新药，让制药公司尽快从国际市场中收回研制开发新药的投资，

由美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本厚生省(卫生福利

部)和和日本制日本制药药工业协会工业协会这这六六个个成员成员发起的发起的人用药物注册技术国际协调会议（ICH））于1991

年在比利时的布鲁塞尔召开了第一次大会，以后每两年1次，共同商讨制订GC