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2023自身免疫和炎症性疾病的新治疗策略

免疫介导的炎症性疾病(IMID)是一组常见的、临床多样化的疾病，

包括类风湿性关节炎(RA)、脊柱关节炎(SpA)、结缔组织疾病、皮肤炎

症性疾病（包括银屑病和特应性皮炎）、炎症性肠病(IBD)、哮喘和自

身免疫性神经系统疾病如多发性硬化症。

1948年首次使用可的松治疗RA是IMID治疗史上最重要的进展之

一。在20世纪下半叶，迅速发展的制药工业使几种常规免疫抑制剂得

以实现化学合成，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、他

克莫司和霉酚酸酯。随后的研究证实了几种免疫靶点的临床相关性，

如IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和IFN-

α受体、细胞表面标记物如CD20和CD52、共刺激分子如细CTLA-4

和PD-1，以及信号通路分子如Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶2

（Tyk2），一系列不同的靶向治疗和免疫治疗获得了监管部门的批准。

然而，并非所有IMID患者对靶向治疗都有反应，许多患者在治疗后有

复发。

因此，迫切需要在IMID领域积极开发新的治疗策略，如双特异性

抗体（BsAbs）、纳米抗体和纳米颗粒、治疗性疫苗、siRNA干扰、

自体造血干细胞移植（aHSCT）和CAR-T细胞。尽管这些新的治疗策

略中的大多数仍在临床前和临床中进行评估，但它们已经在未来改善

IMID患者方面展现出良好的前景。

靶向治疗的联合应用

两个或多个互补途径可以同时或依次靶向，首先诱导自身免疫性疾

病缓解，然后恢复免疫耐受状态，防止疾病过程的再激活。例如B细

胞活化因子（BAFF）在利妥昔单抗诱导的B细胞清除后表达上调，导

致B细胞活化和存活，基于这种机制，一些联合应用已经在不同适应

症中进行测试，如系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征或系统性硬化

症。

2021年公布的两项III期试验结果表明，在干燥综合征中，

belimumab和利妥昔单抗的联合治疗显示，随着时间的推移，EULAR

干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）和刺激唾液流有改善的趋势，这

一趋势在治疗后持续存在。而在另一项SLE的临床实验中，belimumab

和利妥昔单抗的联合应用没有显著提高SLE患者的疾病控制率。此外，

在这两项研究中，与单独的belimumab和利妥昔单抗相比，没有发

现额外的安全问题。

最近，法国发表了一项大型前瞻性多中心队列研究的结果，该研究

调查了143名IMID患者的150种靶向治疗组合。患者主要患有炎症

性肠病（77.6%）、脊椎关节炎（44%）和RA（9.1%），其中一半患

者患有两种或两种以上联合IMID。最常见的靶向治疗组合是TNFi联

合Vedolizumab（30%）或Ustekinumab（28.7%）。从结果来看，

50%的患者报告的结果得到了显著改善，27%的患者获得了轻度至中

度改善。联合治疗期间的严重感染估计为4.51/100每患者年，1年后

未中断治疗的维持率估计为74.9%。

双特异性抗体

在自身免疫性疾病中，BsAbs的治疗作用主要涉及通过靶向表面标

记物或中和炎性细胞因子来预防幼稚T细胞与抗原呈递细胞（APC）

或B淋巴细胞之间的免疫相互作用。这些靶点集中于B细胞（CD19、

FcγRIIb、BAFF、B7RP1、CD32B和CD79B）或APC（CD86）上的

表面受体，以及促炎T细胞调节因子（IL-1、IL-4、TNF-α、IL-13和

IL-17）。

关于IMID，到目前为止，已有十几种BsAb在临床试验中进行了

评估。第一种被批准用于治疗IMID的双特异性单克隆抗体是

bimekizumab，它于2021年被美国食品药品监督管理局（FDA）批

准用于治疗成人中重度斑块状银屑病。Bimekizumab靶向