【铁死亡】线粒体丙酮酸载体1通过上皮-间充质转化调节耐药头颈癌细胞的铁死亡.pdfVIP

天将降大任于斯人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身，行拂乱其所为。——《孟子》

【铁死亡】线粒体丙酮酸载体1通过上皮-间充质转化调节耐药

头颈癌细胞的铁死亡

2021年3月，韩国CHA大学Jong-LyelRoh课题组在

CancerLett.上发表了题为“Mitochondrialpyruvatecarrier1

regulatesferroptosisindrug-tolerantpersisterheadandneck

cancercellsviaepithelial-mesenchymaltransition”的文章，表明

MPC1在耐药头颈癌细胞中通过调节上皮-间充质转化和线粒体代谢来

影响细胞对铁死亡的敏感性。

——背景——

铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡，由细胞内脂质氢过

氧化物累积所致。近期的研究发现，发生上皮-间充质转化（EMT）的

耐药癌细胞对铁死亡更敏感。耐药癌细胞具有依赖脂质过氧化物酶途

径的间充质特征。这表明抑制GPX4或xCT可能有助于通过诱导铁死

亡来治疗耐药癌细胞。线粒体丙酮酸载体1（MPC1）是一种将丙酮酸

转移到线粒体的内膜蛋白。MPC1的表达由组蛋白赖氨酸去甲基化酶

5A(KDM5A)调节，KDM5A-MPC1信号通路促进癌细胞的进展。癌

细胞中KDM5A-MPC1轴的调节可能通过控制EMT和线粒体代谢来影

响细胞对铁死亡的敏感性。

——结果——

耐药癌细胞具有间充质特征。

作者使用厄洛替尼诱导癌细胞发生耐药，与亲代头颈癌细胞相比，

厄洛替尼耐药细胞（erPCCs）具有更强的迁移能力（图1A-D）。同

时，erPCC的上皮标志物CDH1mRNA水平较亲代细胞低，而间充质

标记物VIM，ZEB1mRNA水平更高。而且与亲代细胞相比，erPCCs

的GSH水平更低，而NAD/NADH水平更高（图1E-

I）。

天将降大任于斯人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身，行拂乱其所为。——《孟子》

图1耐药癌细胞具有间充质特性

erPCC在体外与体内对GPX4和xCT抑制更敏感。

与亲本细胞相比，erPCC对铁死亡诱导剂RSL3，ML210，

Erastin等更敏感，脂质过氧化、细胞内铁池和线粒体ROS水平也更

高。在体内模型中，GPX4沉默导致亲代细胞和erPCC肿瘤生长减缓，

其中对erPCC形成的肿瘤的减缓作用更显著。柳氮磺吡啶对亲代细胞

和erPCC的肿瘤生长均有抑制作用，对erPCC的抑制更明显（图2）。

天将降大任于斯人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身，行拂乱其所为。——《孟子》

图2erPCC对GPX4和xCT抑制更敏感，在体内GPX4和xCT的

抑制诱导铁死亡

erPCC中KDM5A高表达，MPC1低表达。MPC1的沉默增强

间充质标记物表达和铁死亡。