Oncogene：来源于癌相关成纤维细胞的IL6通过CXCR7促进食管鳞癌耐药.pdfVIP

Oncogene：来源于癌相关成纤维细胞的IL6通过CXCR7促

进食管鳞癌耐药

食管鳞状细胞癌(ESCC)是最常见的消化道恶性肿瘤之一，耐药后

复发率高，5年生存率15%。目前，顺铂(DDP)与5-氟尿嘧啶联合使

用作为标准方案，大多数患者在治疗过程中出现耐药现象。因此，需

要克服阻力的有效靶点，以提高晚期ESCC患者的生存和预后。

今天为大家介绍的文章来自郑州大学第一附属医院生物治疗中心

张毅教授团队，于2017年发表于《Oncogene》的《IL6derived

fromcancer-associatedfifibroblastspromoteschemoresistance

viaCXCR7inesophagealsquamouscellcarcinoma》。

该文分析了食管鳞状细胞癌(ESCC)化疗耐药的相关因素及分子机

制。研究者发现来源于肿瘤相关纤维母细胞的白细胞介素6(IL6)通过

信号转导和转录激活因子3/核因子-κB途径上调C-X-C基序受体

7(CXCR7)的表达，在化疗耐药中起着最重要的作用。CXCR7基因敲

除可抑制IL6诱导的细胞增殖和耐药。此外，三维培养系统与血管生成

实验显示，CXCR7沉默显著降低了与干细胞、耐药和上皮间充质转化

相关的基因表达，抑制了ESCC细胞的增殖能力。临床标本中，在手术

后接受顺铂治疗后，CXCR7和IL6高表达的ESCC患者总体生存率和

无进展生存期显著更差。这些结果提示IL6-CXCR7轴可能为ESCC的

治疗提供有希望的靶点。

1、ESCC患者中IL6表达水平与化疗耐药及生存率密切相关

图1.IL6的高表达与ESCC患者的耐药和生存不良密切相关。

解析：a.酶联免疫吸附法分析耐药前后食管鳞癌患者成对血清中

几种细胞因子的表达情况，耐药组IL6水平明显高于化疗敏感组;b.通

过检测ESCC患者和健康献血者血清中的IL6水平来验证IL6是促进

ESCC患者耐药的关键细胞因子，并发现与化学敏感患者相比，耐药患

者的血清中IL6水平显著升高;C.患者的IL6水平远远高于健康献血者的

水平;d.免疫组织化学方法检测耐药患者白细胞介素6(IL6)的表达水平

与化疗敏感患者相比有显着性差异;e.分析了ESCC患者IL6表达与生存

的相关性，发现具有高水平IL6的患者的存活率显著更差;f.进一步分析

术后顺铂患者PFS在IL6高表达和低表达中的表现;f.基于肿瘤基因组图

谱，分析IL6表达与肿瘤患者生存期的相关性，并对相似结果进行验证。

些结果提示IL6是ESCC患者的预后指标，可能与顺铂化疗耐药有关

图2.由癌症相关的成纤维细胞分泌的IL6增强了存活并促进了

ESCC细胞在体外的耐化学性。

解析：a.CCK-8分析显示IL6以时间依赖性方式显著促进ESCC细

胞的增殖；b.流式细胞仪分析显示IL6对顺铂介导的细胞毒性有明显的

抑制作用；c.通过对ESCC的免疫荧光定位分析，发现肿瘤相关成纤维

细胞(CAFs)是TME中IL6的主要来源；d.分离和培养了CaS和正常成

纤维细胞(Nfs)并鉴定；e.在mRNA和蛋白质水平上也观察到了类似的

结果;f.与顺铂组相比，CAF-CM治疗组对DDP的敏感性降低，而

Rstuzumab在共孵育系统中逆转顺铂诱导的凋亡;g.曲妥珠单抗（IL6

受体拮抗剂）逆转了CAF介导的TE7细胞增殖。提示CAF分泌的IL6

能促进ESCC细胞的存活和耐药。

2、IL6通过STAT3/NF-κB信号通路增加细胞内CXCR7的表达

图3.IL6通过STAT3/NF-κB信号通路在食管鳞癌细胞中增加

CXCR7的表达。

解析：a.IL6与肿瘤细胞共培