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铁调素与血液病关系的研究进展

为了避免体内铁过载或铁缺乏，铁在系统水平及细胞水平受到严格的调控。

肝脏分泌的铁调素（hepcidin）通过膜铁转运蛋白（FPN1）抑制肠道对铁的吸收

及抑制单核巨噬细胞系统对铁的释放。Hepc还受到机体铁水平、炎症和红细胞

生成等因素的调节。Hepc异常表达导致多种疾病的发生，Hepc过低造成的铁过

载可导致：遗传性血色病、以无效红细胞生成为主的β-地中海贫血；而Hepc过

量造成的铁缺乏可导致：感染、癌症、慢性肾脏疾病、慢性病性贫血、难治性缺

铁性贫血。因此我们可以研发Hepcidin的激动剂或拮抗剂来减轻体内由铁过载

或铁缺乏造成的不良影响。本文简要介绍Hepcidin的功能、与各种血液病之间

的密切联系及治疗铁紊乱的新兴途径。

标签：铁调素铁稳态铁过载铁缺乏

1铁调素

铁调素（hepcidin，Hepc）由肝脏合成分泌的调节铁稳态的重要激素，Hepcidin

最初被描述成存在于血液和尿液中的富含半胱氨酸的抗菌肽[1]。2004年，对

Hepcidin生物学功能研究的重大发现是：Hepcidin通过结合膜铁转运蛋白

（ferroportin，FPN1）来降低血液中的铁，FPN1目前唯一已知的负责铁从细胞

中释放的转运蛋白，其在十二指肠上皮细胞的基底侧和巨噬细胞细胞膜上高表

达。Hepcidin结合FPN1后导致FPN1的内吞降解，关闭了铁向血液中转运的出

口，进而减少了小肠上皮细胞和巨噬细胞向血液中输送的铁[2]。尽管科学家们

发现其他调节肠道铁吸收的物质如HIF2-alpha[3]和铁蛋白H[4]，但是由于

Hepcidin的表達缺失或过表达而导致的遗传性疾病，使其在调节铁稳态中仍占核

心地位。

1.1铁调素升高的调节在肝细胞中Hepcidin的表达需要通过骨形态发生蛋

白（bonemorphogenicproteins，BMPs），BMPs是SMAD通路的重要调节因子。

BMP6已经被证明是铁相关的最敏感的骨形态发生蛋白，BMP6与肝细胞表面的

BMP受体相结合，以激活受体激酶同时使胞质蛋白SMAD1/5/8磷酸化，这些磷

酸化的胞质蛋白与SMAD4形成转录因子复合物进入细胞核诱导靶基因转录

Hepcidin[5]。

研究表明当机体发生炎症时，IL-6、IL-1β、其他细胞因子及脂多糖可通过

JAK2/STAT3信号通路激活Hepcidin的表达，此调节需要BMP-SMAD信号途径

的完整性。

1.2铁调素下降的调节在低氧、铁缺乏、红细胞生成增加时Hepcidin表达

下调，Hepcidin主要的抑制剂为蛋白裂解酶2，它由跨膜丝氨酸蛋白酶6

（TMPSS6）编码。低氧或铁缺乏时，TMPSS6的表达增加。另外，低氧时产生

的缺氧诱导因子（HIF-1α）对于Hepcidin的调节目前机制还未明确。由红细胞

释放产生的生长分化因子15（GrowthdifferentitationfactorGDF15）和原肠胚形

成扭曲的同源蛋白1（TWGS1）被证实可以抑制Hepcidin的产生，尤其在地中

海贫血中，但其病理生理机制仍不清楚。最新研究表明，可溶性的TFR1和TFR2

在理论上能抑制Hepcidin的表达，但实验证明缺乏。

2Hepcidin与血液疾病的关系疾病

2.1低Hepcidin表达导致的疾病铁负荷过多Hepcidin缺乏引起膜铁转运蛋

白功能强化以及全身铁超载，在肝脏及其他器官中导致铁沉积。遗传性血色病

（hereditaryhemochromatosis，HH）在19世纪由于其临床并发症导致的黑皮肤

及糖尿病首先被命名为”青铜糖尿病”，HH系常染色体隐性或显性遗传性疾病。

根据其突变基因的不同，主要被分为Ⅰ-Ⅳ类：最常见的HH是由于一非典型MHC

Ⅰ类分子血色病基因（hemochromatosisgene，HFE）的C282Y突变所致的HH

Ⅰ型。在血色病中，发生基因突变的基因（HFE、HJV、HAMP、TFR2）影响

Hepcidin的活化及Hepcidin受体FPN