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复发卵巢癌的免疫治疗

复发卵巢癌是妇科恶性肿瘤中的一个严重问题，其治疗难度较大且预后较差。传统的治

疗方式包括手术、化疗和放疗，但效果有限，尤其是对化疗耐药性的产生导致治疗效果逐渐

减弱。在不断深入研究化疗耐药机制的同时，探索新的治疗方式是改善复发卵巢癌的新思路。

近年来，免疫治疗作为一种新的治疗措施在恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌的治疗中展现出了令

人鼓舞的效果，但卵巢癌对免疫治疗的反应不尽如人意[1]。

1卵巢癌免疫微环境特点

免疫检测点抑制剂(ICIs)在临床上显示了巨大潜力，但肿瘤微环境中的免疫细胞浸润多

少、免疫细胞的功能状态及免疫检查点程序性死亡受体1(PD-1)、细胞程序性死亡-配体1(P

D-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制剂等的表达情况均可影响ICIs的疗效。

铂敏感复发卵巢癌和铂耐药复发卵巢癌在免疫微环境的组成和功能上存在显著差异，这些差

异影响了后续免疫治疗的反应和预后。

1.1铂敏感复发卵巢癌免疫微环境

铂敏感复发卵巢癌的免疫微环境中有较为活跃的抗肿瘤免疫反应，浸润较多的效应性免

疫细胞，特别是细胞毒性CD8+T细胞和自然杀伤(NK)细胞，这些细胞识别杀伤肿瘤细胞，有

效抑制肿瘤的进展[2]。同时，促炎性细胞因子如γ干扰素(IFN-y)和白介素-2(IL-2)在铂敏

感复发肿瘤中表达较高，进一步增强了抗肿瘤免疫反应[3]。此外，M1型肿瘤相关巨噬细胞

(TAMs)在这种微环境中占主导地位，M1型巨噬细胞以其促炎和抗肿瘤特性，积极参与对肿

瘤细胞的吞噬作用[2]。由于这些免疫微环境的特点，ICIs对PD-1/PD-L1阳性铂敏感复发

卵巢癌通常具有较好的疗效。

1.2铂耐药复发卵巢癌免疫微环境

铂耐药复发卵巢癌的免疫微环境更为复杂且具有显著的免疫抑制特征。这类肿瘤往往缺

乏足够的效应性T细胞浸润，尤其是CD8+T细胞的浸润明显减少，同时伴有调节性T细胞(T

regs)的增多[4]。Tregs通过分泌免疫抑制性细胞因子如转化生长因子-β(TGF-β)和白细

胞介素-10(IL-10),抑制效应性T细胞的功能，从而促进肿瘤免疫逃逸。另外，铂耐药肿瘤

中的M2型TAMs占比高于M1型TAMs,M2型巨噬细胞通过分泌多种抑制性因子，进一步强化

了免疫抑制微环境的形成[5]。此外，铂耐药复发卵巢癌通常伴有更高水平的免疫检查点分

子如PD-L1和CTLA4的表达[4],这显著降低了T细胞的活性，并限制了免疫治疗的效果。

2复发卵巢癌免疫治疗进展

2.1单药免疫治疗

ICIs可通过激活自身免疫应答来发挥抗肿瘤作用。针对PD-1及其PD-L1、CTLA4等IC

Is已在多种肿瘤中取得了显著疗效，多项临床研究表明，单药PD-1/PD-L1抑制剂在复发卵

巢癌中的ORR波动于4%～15%,而对于PD-L1表达≥5%的患者，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗单

药的ORR可显著增加，为22.2%[6]。也有例外的情况，对于卵巢透明细胞癌这种特殊病理

类型，因其独特的免疫微环境和免疫相关表达基因谱(如PIK3CA、PTEN、ARID1A和MAPK通

路相关的KRAS突变等),更能从ICIs中获益[7]。因此，除了针对卵巢透明细胞癌之外，单

药ICIs在复发性卵巢癌中的整体反应率较低，因此，探寻免疫治疗联合其他治疗方式来提

高疗效是一种新的治疗方式。

2.2免疫联合放化疗

复发卵巢癌的单药免疫治疗疗效并不乐观，可能是由于免疫微环境总体处于抑制状态，

研究表明化疗可激活效应细胞、抑制免疫抑制细胞或增强免疫原性，改善淋巴细胞的浸润，

使“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”,从而提高免疫治疗疗效。然而，多项临床研究表明，在化

疗的基础上联合免疫治疗并未明显改善复发性卵巢癌患者的无进展生存期及总生存期(OS)1

[]。但Zsiros等[8]发现环磷酰胺联合贝伐珠单抗及帕博利珠单抗在复发卵巢癌中的ORR

明显升高，达到了37.5%,6个月无进展生存率是70%,对于铂耐药复发人群6个月的无进展

生存率可达59%。在临床实践中，我们也在1例铂耐药复发卵巢高级别浆液性癌患者中证实

了免疫治疗的有效性。患者经过手术联合化疗后间隔6个月后发现肝多发转移灶、阴道残端

肿瘤及盆腹腔多发转移淋巴结，给予帕博丽珠单抗4周期治疗后肿瘤明显缩小，使用11周

期后疾病进展，加用多柔比星脂质体3周期后，盆腔肿瘤缩小50%,肝转移灶从70%减少到3

0%,随后实施了满意减瘤手术。多重免疫组化显示该患者肿瘤组