原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙).ppt

3.2.S.3特性鉴定*3.2.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证?结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行全面的解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明?提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析参照SFDA：化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则3.2.S.3特性鉴定*3.2.S.3.1结构和理化性质理化性质?提供详细的理化性质信息，包括：性状；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性等，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等?重点关注与制剂性能及生产相关的关键理化性质，提供研究方法和结果，如：溶解性（不同溶剂、不同pH）、晶型、粒度、吸湿性等3.2.S.3.2杂质列出产品中可能含有的杂质（有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，提供控制限度。对于已知杂质需提供结构确证资料（要求同原料药）。3.2.S.3特性鉴定杂质情况分析表杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准3.2.S.3特性鉴定*3.2.S.3.2杂质（续）本讲主要对工艺杂质（起始原料、中间体、副产物等相关物质）进行杂质溯源和杂质谱分析，降解产物、残留溶剂等其他杂质的分析和方法学验证研究将在质量研究部分重点讲述。3.2.S.3.2杂质（续）3.2.S.3特性鉴定*3.2.S.3.2杂质（续）杂质谱分析——分析杂质的来源对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的包括实际存在的和潜在的杂质进行分析起始原料中引入合成中未反应完全的反应物中间体副产物：工艺研究中需密切关注从哪一步引入副产物的相关产物（进一步反应产物）降解产物……3.2.S.3.2杂质（续）杂质谱分析的意义：是建立可靠的杂质检查方法的重要基础，是保证药品中的杂质得以全面、有效控制的前提。从理论上推导出杂质结构，便于杂质定性和文献比对。为杂质对照品的获得提供信息，便于杂质对照品的合成或外购。3.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.2杂质（续）3.2.S.3特性鉴定*杂质谱分析的方法：01?结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质02?根据工艺路线推测可能的副反应产物03?根据副产物的结构推测副产物的后续产物04?其他：05副产物与终产品的进一步反应产物？06不同步骤的副产物之间的相互反应产物？07*药品审评中心：黄晓龙2011-08-03原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读*一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、存在的问题五、结语目录一、前言*CTD格式与附件2格式的主要区别格式不同理念不同：系统全面的质控理念?如何在申报资料中体现这一理念？进行系统全面的研发：重视生产工艺的大生产可行性与可控性（S.2生产信息）、杂质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是杂质控制的基础（S.3特性鉴定）。*原料药质量控制体系生产过程控制终产品控制物料控制包材控制环境控制过程控制工艺参数中间体控制前言二、原料药生产工艺资料要求解读*3.2.S.2生产信息生产商生产工艺和过程控制物料控制关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价生产工艺的开发3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2生产信息*工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数批量范围：说明大生产的拟定批量范围3.2.S.2生产信息*工艺流程图（FlowChart）1应包括如下信息：2?各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学3结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明4立体构型5?各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等6?各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值等）7?各步骤的过程控制点8*3.2.S.2生产信息*?工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致?工艺描述应详细，应能使