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第6章无菌药品生产质量管理工程

;内容;

第一节概述

1.1术语

;第一节

1.2微生物根底知识简介

;常见微生物;真菌和细菌;微生物分布特点;细菌芽胞〔孢〕的形成及其特性;什么是芽孢？;芽孢的特性;芽孢的特点;生物指示剂〔BI〕的定义;

无菌药品的细菌内毒素控制

;;;;;

细菌内毒素控制重点关注的内容和方法

;

上述除热原方法用于下述那类物品的热原去除：

①原料的热原去除？②制剂用容器的热原去除？

③制剂用容器的封口材料的热原去除？

④接触无菌药品的外表的热原去除？

⑤生产设备的热原去除？⑥制剂的热原去除？

??用什么方法测定内毒素：家兔法或鲎试剂〔LAL〕法？

??所有的除热原方法都经过验证已证明内毒素浓度至少有三个对数单位的下降吗？;;第一节

1.3最终灭菌产品的无菌标准

;无菌检查的局限性;药典对无菌保证的定量标准;

普遍接受的标准是，灭菌后，最终灭菌注射剂或其它关键设备微生物存活的概率到达10-6，即保证一百万个已灭菌物品或制剂中存活的微生物数低于一。;

最终灭菌方法生产无菌药品

;;

药品无菌性形成的根本原那么

;

对热稳定性好的产品而言，应采用过度杀灭法〔过度杀灭程序，灭菌程序应大大超过到达10-6所需的时间，Fo12〕。

??然而，长期受热时，可能对产品有破坏作用，过度杀灭法难以采用。此时，灭菌程序的制订，很大程度上取决于微生物污染的情况，这需要在一段时间内，对很多批产品灭菌前的微生物污染进行测定。

??存活概率法--theapproachofsurvivorprobability〔Fo在8至12之间〕;重点关注水溶液产品灭菌工艺的符合性;“无菌”保障与成品检查;是否当生产超过100万瓶或者超过100万批时,是否就允许有污染的产品了呢?;

无菌概念的理解

;

灭菌3分钟，从批看，所有产品有菌，100%污染。从每一瓶看，有1个菌，二者等同；

??灭菌4分钟，从批看，批产品孢子总数为1000个，有一瓶应是无菌的，污染概率10-1。从每瓶看，也是10-1。

??灭菌6分钟时，从整批看，还有10个菌，分布在10瓶中，污染品为10，因批量为一万，污染概率为千分之一。???每瓶看，二者等同；

??灭菌8分钟时，从整批看，根据计算还有十分之一个菌，分布在一万瓶中，污染概率为十万分之一。从每瓶看，二者等同；

;;第二节

灭菌根本原理;热对微生物的作用;;一级动力学方程式;微生物存活数与灭菌时间关系图;

2.2D

;灭菌温度对D值的影响;

2.3灭菌温度系数-Z值

;2.4F0值：到达同一灭菌效果的概念

;

灭菌过程的Fo示意

;

2.5标准灭菌时间-灭菌率L

;不同灭菌温度下的灭菌率;

流通蒸汽灭菌产品的平安隐患

;

流通蒸汽灭菌产品的平安隐患

;;;2.6SAL;产品灭菌完全的必要措施-1;产品灭菌完全的必要措施-2;产品灭菌完全的必要措施-3;产品灭菌完全的必要措施-4;无菌保证水平举例;;无菌保证水平举例二;;;最终灭菌无菌药品灭菌方式的选择

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灭菌方式的选择？--灭菌和化学指标的平衡点？

;;;;;;;

湿热灭菌的根本要求

;湿热灭菌的根本要求;湿热灭菌概念;湿热灭菌特点;湿热灭菌工艺之一;湿热灭菌工艺之二;其它湿热灭菌工艺？;无菌灌装与流通蒸汽灭菌;不同工艺无菌保证比较表;

湿热灭菌程序的验证

;

待灭菌物的装载情况(如装载方式、产品处方、容器大小、灌装体积、最大及最小装载量等)；

灭菌程序的监控方法(如热电偶、监控温度用产品模拟瓶、生物指示剂的数量、位置以及合格/不合格标准)；

关键参数允许的变化范围(最大及最小值)；

产品所能承受的F0值限度；

对灭菌工艺波动情况所作统计分析的评估报告；

??再验证方案(如常规和非常规情况下再验证方案的详细说明、频率等)；

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湿热灭菌重点关注的内容和方法

;如果在蒸汽灭菌验证时使用了生物指示剂，应确认：

①生物指示剂的类型？

②生物指示剂来源？

③是哪种微生物？

④浓度是多少？

⑤生物指示剂的D值是多少？

⑥生物指示剂以全部灭活方式还是对数减少方式使用的？

??如果检测发现了不希望出现的生物指示剂阳性，应了解企业做出了什么反响？现场监督和检查报告中应包括该工程的记录和反响内容。

??假设发现验证时蒸汽灭菌机的热分布或热穿透试验数据不一致，应了解偏差是如何纠正的，是否未纠正就接受了？

??蒸汽灭菌是否根据被灭菌物容器大小，待灭菌产品的粘稠性等确定有灭菌延滞时间，并且分别调整了灭菌周期？;

热力灭菌工艺常用的生物指示剂

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FDA对灭菌验证的要求－灭菌效果

;;3.2干热灭菌

机理;干热灭菌要点;干热灭菌与去热原的关系;

干热灭菌是使微生物氧化而不是象湿热灭菌