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博学之，审问之，慎思之，明辨之，笃行之。——《礼记》

多肽类分子的口服药物研发进展及挑战

近年来多肽类药物越来越多地进入临床研究，但受限其注射的给

药方式，一直在患者用药方面存在负面影响，不利于患者用药选择。

众所周知，在可选择的给药途径中，最方便简单也最受患者关注的是

口服途径。然而，多肽类药物的口服途径易受到体内生物大分子分解，

不易抵达靶标且代谢较快。随着对多肽类药物体内递送机制研究的不

断深入，国际各大新药研发机构发展了多种方法，用于保护多肽类药

物通过口服给药后达到靶标的药效。在此，我们介绍目前多肽类分子

口服给药的解决方案和所面临的挑战。

口服途径的多肽药物在递送中要经历多种组织器官和分子环境，

其中多种因素都会阻碍多肽类药物到达其作用靶标。首先，来自胃部、

胰腺等处的蛋白降解酶会将多肽分解，这个过程中分子量较小的多肽

会相对稳定，但大分子量多肽降解较快；其次，胃肠道存在黏液层，

该层结构分泌一些黏液蛋白，通过分子间相互作用和二硫键阻碍多肽

类药物向细胞的扩散。另外，口服来源的多肽类药物还需要通过细胞

旁路或者穿过细胞进入血液，前者会被胞间连接阻碍，后者则面临胞

内降解和难以穿膜的问题。最后，肠道酶分布和肌层的个体差异也造

成了多肽药物递送吸收和起效的不确定性。

针对以上的困难，提升多肽成药性的努力主要集中在促进吸收，

改进药代动力学和提升生物活性方面，大致可分为以下9个手段：

学而不知道，与不学同；知而不能行，与不知同。——黄睎

1.使用促穿透的增强剂

使用促进穿透性的增强剂(PermeationEnhancers)在跨细胞通路

和细胞旁路中都有应用，前者直接促进不被降解的多肽穿过细胞，后

者阻止胞间连接对多肽药物的干扰。理想中具有穿透性的增强剂需要

能暂时破坏肠道上皮以促进多肽的吸收，又不能有太强的毒性。目前

有两种常见的化学渗透增强剂，分别癸酸钠（C10，又称癸酸）和钠

N-[8-（2-羟基苯甲酰基）氨基]辛酸酯（SNAC，又称沙卡普罗酸

钠）。当然，在副作用上，这种增强剂可能也促进了有害物质（细菌，

真菌，病毒和毒素）的吸收，引发免疫反应或肠道微生物组变化。但

目前这种副作用尚不明显。

2.调节pH降低酶活性

胃蛋白酶在酸性的胃环境中可以解离多种肽。多肽类药物可以通

过包被酸稳定的肠溶衣以防止它们在胃中的解离。随着药物离开胃部，

到达肠道上段，环境pH的升高会造成肠溶衣溶解以促进药物释放。例

如，使用这种策略的降钙素口服制剂已在临床试验中测试。另外要注

意的是肠和胰酶也能降解肽。这些酶的最佳pH是碱性或者中性的环境，

而药物制剂中的柠檬酸会导致局部pH值短暂下降，导致酶抑制，降低

对多肽药物的降解，这在降钙素药物制剂中也有应用。

3.联用降解酶的抑制剂

可以直接使用酶抑制剂(DirectEnzymeInhibition)阻止多肽的降

解，例如，抑肽酶，大豆胰蛋白酶抑制剂和亮肽素已经与肽类药物共

同使用来防止其降解了。临床上，最新的Oramed开发的口服胰岛素

制剂ORMD-0801的配方就包括大豆胰蛋白酶抑制剂以及清除钙的螯

合剂，因为钙是许多蛋白酶的辅助因子。然而，酶抑制的可用性和安

全性还需要进一步确定。

4.多肽环化提高生物利用度

环化(Peptidecyclization)