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第十八章合成抗菌药

第一节合成抗菌药

(SyntheticAntibacterialAgents)概念：抗菌药是一类能有效地抑制和杀灭病原性微生物的药物，用于治疗细菌感染性疾病。分类：磺胺类抗菌药物、喹诺酮类抗菌药物和噁唑烷酮类抗菌药物

一、磺胺类抗菌药物?Sulfonamides具有对氨基苯磺酰氨基结构；?全合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。生产量大，品种多，易合成，价格低，性质稳定，口服有效及抗菌谱广等，由于长效磺胺与抗菌增效剂的发现与创制，使该类药物在医疗上长期以来保留一定地位;?抑制细菌繁殖，对多种球菌及某些杆菌有抑制作用；可用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎，上呼吸道，泌尿道，肠道及其他细菌性感染。

磺胺类药物发展过程（1）1908年，德国化学家Gelmo合成对乙酰氨基酚；（2）1932年，德国人FritzMietzsch和JosefKlarer首先合成了红色的磺胺偶氮染料，即2’,4’-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺，盐酸盐为百浪多息；（3）1932年，Domagk发现百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并可治愈葡萄球菌引起的败血症；

磺胺类药物的发展过程（4）1935年，百浪多息这种新药被世人知晓。?Domagk的小女儿因为被针刺了一下而受到链球菌的感染。在采用多种方法治疗无效后，Domagk在绝望中对她注射了大剂量的百浪多息，她很快就恢复了健康；1935年，Domagk公开了发表百浪多息的抗菌作用，1939年，Domagk获得了诺贝尔医学奖（开创治疗的新纪元）。

磺胺类药物的发展过程（5）当时曾认为偶氮基是抑菌的有效基团，于是合成了一系列偶氮化合物，发现：a.凡具有磺酰氨基的化合物便具有抑制链球菌的作用,由此动摇了偶氮基团为生效基团的说法；b.1935年发现对-氨基苯磺酰胺在体内和体外均有抑菌作用；c.从服用Prontosil患者的尿液中分离出乙酰氨基苯磺酰胺。工作重心：偶氮染料对氨基苯磺酰胺及其衍生物

磺胺类药物的发展过程（6）至1946年合成的磺酰胺类化合物已达5500多种，并有20余种在临床上使用。有效预防和治疗流行性脑炎明确了磺胺类抗菌药的作用机理——竞争性拮抗PABA

磺胺类药物的发展过程（7）20世纪40年代初期，penicillin开始用于临床，使该类药物的发展受挫。但是，penicillin的过敏反应、耐药性以及化学稳定性等问题导致该类药物又得以发展。（8）在寻找抗疟药物中发现TMP对G+和G-具有广泛抑制作用——可逆性抑制二氢叶酸还原酶。长效磺胺—磺胺甲氧嗪(Sulfamethoxypyridazine,SMP）磺胺类药物和磺胺增效剂合用，使细菌代谢受到双重阻断，明显增强抗菌作用，并减少耐药性。

磺胺类药物发展过程磺胺类药物的发展，大致上可以分为二个时期：第一个时期：1946年以前，主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。第二个时期：20世纪50年代以后，改善药物的溶解度，减轻肾脏副作用，并寻找“长效磺胺”药物。

磺胺类药物构效关系

磺胺增效剂抗菌谱（AntibacterialSpectrum）尽管磺胺类对广泛的G+和G-有作用，但近年来耐药菌株(大多数脑膜炎球菌，志贺菌，大肠杆菌)已很普遍，故不再选用这些感染的治疗，仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染，诺卡菌病，对青霉素过敏的患者预防链球菌感染及风湿热复发。

磺胺增效剂的发展过程最早在研究抗疟药的过程中找到甲氧苄啶，其对G+和G-有广泛而较强的抑制作用，与磺胺类药物合用，可增强其抑菌作用.与抗菌药物配伍使用能增强抗菌疗效的化合物

磺胺增效剂常用的磺胺增效剂

磺胺及其抗菌增效剂的作用机制60年代确证了二氢叶酸的结构，并发现PABA为其结构中的一部分；后来证明PABA是微生物合成二氢叶酸的重要原料；磺胺类药物能与PABA产生竞争性拮抗，干扰细菌的正常生长；Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡献。

磺胺及其抗菌增效剂的作用机制磺胺类药物和TMP的抗菌机制

磺胺及其抗菌增效剂近年来，大多数磺胺类抗菌药物已不再使用，目前临床上仍在使用的药物主要有：磺胺乙酰钠(SA-Na)，用于眼部感染的治疗；磺胺嘧啶(SD)，对脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌等感染的疗效较好；磺胺甲