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基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识

自从2005年国际上第一个肠促胰素类药上市以来，此类药物的研究和临床应用有了飞速的发展。目前在我国已经上市2种胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和5种二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂，为了便于使用者全面和快速地了解此类药物的基本知识以及在我国的临床研究和应用情况，中华医学会糖尿病学分会达成以下共识。

一、肠促胰素类药物的发现和发展

胃肠道是机体重要的内分泌器官，肠道内分泌细胞在代谢调节中的作用日益受到重视。二十世纪初期，人们发现营养物质摄入后，从肠道分泌的某种激素可以刺激胰岛素分泌从而产生降低血糖的作用[\t/CN115791201401/_blank1]。1929年，中国学者冯德培、侯祥川、林可胜教授在国际上率先发现并命名了肠抑胃素(enterogastrone)[\t/CN115791201401/_blank2]。同年，Zunz和LaBarre教授[\t/CN115791201401/_blank3]发现在狗身上应用这种物质后可引发低血糖，进而将该物质命名为肠促胰素(incretin)。1969年，Unger和Eisentraut等[\t/CN115791201401/_blank4,\t/CN115791201401/_blank5]首先以肠-胰岛轴来描述肠道与胰岛之间的关联，提示这样一个系统能够整合从肠道到胰岛细胞之间的营养、神经和激素信号，从而调控胰岛素、胰高糖素、生长抑素或胰多肽的分泌。营养物质尤其是碳水化合物可刺激这类激素的释放，当血糖升高时刺激胰岛素释放。

Elrick等[\t/CN115791201401/_blank6]发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为肠促胰素效应。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和GLP-1。GIP早在1930年被发现，是第一个被发现的肠促胰素，它是从猪小肠提取物中分离出来的物质，由于其具有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌的作用，早期被命名为抑胃肽[\t/CN115791201401/_blank7,\t/CN115791201401/_blank8]。但在1973年，Pederson等[\t/CN115791201401/_blank9,\t/CN115791201401/_blank10,\t/CN115791201401/_blank11]学者发现它在狗、大鼠乃至人体内呈现出葡萄糖依赖性刺激胰岛素释放的特性，即被更名为葡萄糖依赖性胰岛素释放肽。1986至1987年间，Drucker等[\t/CN115791201401/_blank12]和Orskov等[\t/CN115791201401/_blank13]分别在对哺乳动物胰高糖素原基因的克隆和序列测定过程中，发现第二个可以刺激胰岛素释放的肠促胰素，即GLP-1。

肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的50%～70%[\t/CN115791201401/_blank14]，而且肠促胰素刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。GIP是人17号常染色体长臂基因编码的具有42个氨基酸的肽类物质，在碳水化合物和脂类刺激下，主要由十二指肠和空肠近端的K细胞分泌[\t/CN115791201401/_blank15,\t/CN115791201401/_blank16]。GIP与胰腺β细胞上的特异性受体结合，促进胰岛素分泌。但2型糖尿病患者的循环GIP水平正常或升高，同时GIP对β细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，对α细胞也没有作用，因而限制了其临床应用[\t/CN115791201401/_blank14]。GLP-1是人2号常染色体长臂的胰高血糖素原基因编码，而后经修饰的具有30个氨基酸的肠肽类激素，在食物的刺激下由回肠和结肠的L细胞分泌释放入血，从而发挥葡萄糖依赖性促进胰岛素的合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌等生理作用[\t/CN115791201401/_blank12,\t/CN115791201401/_blank13,\t/CN115791201401/_blank17,\t/CN115791201401/_blank18,\t/CN115791201401/_blank19,\t/CN115791201401/_blank20,\t/CN115791201401/_blank21,\t/CN115791201401/_blan