抗血管生成剖析.ppt

两组的ORR及DCR比较：治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期有效性结果两组的mTTP及mOS比较：治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期安全性结果2014ASCOannualmeeting.Abstract4019.探索抗血管生成靶向治疗之路目录目录血管生成是肿瘤生长的关键机制HanahanD,etal.Cell.?2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变?抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制血管生成理论的进展历程1.Ferrara.NatRevCancer2002;2.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.167718001971198319891787最初描述血管生成

byDrJohnHunter里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1及其同事发现了VPF/VEGF31990sFerrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman分离提纯VEGFR25持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关继发血管形成明显转移灶肿瘤前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移无血管期血管形成开关开启肿瘤细胞侵犯血管肿瘤血管化远端器官种植血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法FolkmanJ.NEnglJMed.?1971;285:1182-6.细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱发新生血管血管新生血管向肿瘤供养血管血管癌细胞通过血管扩散诱发新生血管肿瘤生长肿瘤休眠抗肿瘤血管生成示意图阻断血管生成VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGFR2在血管生成中起首要作用HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。胃癌中VEGFR2呈广泛高表达FerraraN.etal.NatRevCancer.2002Oct;2(10):795-803.阳性率70%02肿瘤的脉管系统中，VEGFR-2的表达是正常情况的5倍201VEGFR2高表达的患者预后不良FerraraN.etal.NatRevCancer.2002Oct;2(10):795-803.VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素，与患者的生存密切相关。减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略：01抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs抗VEGF/VEGFR的主要药物类型：02抗血管生成的靶向治疗策略抗VEGF/VEGFR的主要药物类型FerraraN,KerbelRS.Nature.2005;438:967-974.配体抑制VEGFR(2)的抗体内皮细胞可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs

(e.g.Apatinib)抑制VEGF的抗体VEGF抗VEGF/VEGFR的主要药物概览目录VEGF/VEGFR2是血管生成的关键通路血管生成淋巴管生成VEGF-AVEGF-R2VEGF家族及其受体阿帕替尼对VEGFR2的高度选择性1.Lietal.BMC