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免疫代谢对脓毒症时巨噬细胞功能调节的研究进展

【摘要】巨噬细胞广泛分布于机体外周血、肺、肝、脑、肾、皮肤、睾丸、血管

内皮细胞等部位，其作为固有免疫的前哨细胞，在脓毒症的发生发展中起重要作

用。近年来，免疫代谢研究揭示了脓毒症时巨噬细胞特定代谢途径与其功能表型

之间的复杂联系，脓毒症促炎反应阶段巨噬细胞以糖酵解为主要特征，而免疫抑

制阶段更依赖于线粒体的氧化磷酸化（OXPHOS）。因此，本文对脓毒症时巨噬细

胞代谢相关信号通路、分子、酶及代谢中间体如何塑造巨噬细胞功能状态进行综

述，以期找到调节机体免疫状态的关键靶点。

【关键词】脓毒症；巨噬细胞；免疫代谢；极化

脓毒症是现代医学一种常见的复杂疾病，至今仍对全球人类健康和公共安全

造成很大威胁。根据2017年全球疾病负担报告，脓毒症每年影响近5 000万人，

造成1 100万人死亡，且脓毒症患者的远期生活质量也较正常人明显下降［1-

2］。脓毒症3.0定义突出了感染诱导的宿主内稳态失衡的观点，即脓毒症是宿

主反应失调导致的器官功能障碍综合征［3］。其中，免疫功能失调是脓毒症发

病机制的核心。巨噬细胞作为免疫反应中固有免疫的中枢环节，处于机体的第一

道防线。脓毒症时，巨噬细胞迅速识别微环境中的危险因素，启动固有免疫反应；

此外，巨噬细胞还通过自身功能的改变，调节脓毒症时的免疫反应［4］。因此，

本文对脓毒症时巨噬细胞代谢相关信号通路、分子、酶及代谢中间体如何塑造巨

噬细胞功能状态进行综述，以期找到调节机体免疫状态的关键靶点，为后续研究

及脓毒症治疗提供新的思路。

1脓毒症时巨噬细胞的免疫反应 

脓毒症时，机体处于促炎和抗炎不平衡的免疫反应中。尽管针对不同的病原

体毒力、细菌负荷、宿主遗传因素、年龄及合并症，机体免疫反应中的高炎症状

态和免疫抑制状态并非明确的双向反应或顺序状态，但对于大多数患者，起初通

常以高炎症期为主，此时大量促炎介质释放，继而损害组织和细胞，随后进入以

免疫抑制为特征的晚期［5］。因此，调节宿主免疫平衡是免疫治疗脓毒症的关

键。脓毒症时，单核/巨噬细胞在促炎症状态与免疫抑制状态之间具有明显的表

型差异。这种免疫细胞在发挥作用时普遍存在的功能状态称为极化，是免疫细胞

调节稳态的一种关键形式［6］。为了研究巨噬细胞的生物学功能，将巨噬细胞

极化形成的表型谱分为两个极端，即炎性或经典活化型（inflammatoryorc

lassicallyactivated，M1型）巨噬细胞以及修复型或替代活化型（healing

oralternatively-activated，M2型）巨噬细胞。在脓毒症促炎反应阶段，

病原体相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）或损

伤相关分子模式（damage-associatedmolecularpattern，DAMP）与巨噬细

胞上的模式识别受体（patternrecognitionreceptor，PRR）相互识别并激

活巨噬细胞，巨噬细胞以M1型为主并释放大量促炎因子和趋化因子加重炎症反

应［7-8］。脓毒症后期，机体进入免疫抑制阶段，即“免疫麻痹”，此时巨噬

细胞的关键特征是发生重编程，M2型巨噬细胞会产生大量的抗炎介质，如白细

胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、转化生长因子-β（transforminggr

owthfactor-β，TGF-β）［6］。在这个过程中，巨噬细胞功能表型的改变与

特定的代谢途径密切相关［9］。Hörhold等［10］也从基因调控和代谢网络模

型的角度观察到巨噬细胞极化过程中这两种表型的明显代谢差异。M1型巨噬细