生物转运和生物转化.ppt

二、生物转化反应的类型*氧化反应还原反应水解反应I相反应的类型：结合反应相反应的类型催化氧化反应的酶系主要有:细胞色素P-450酶系；微粒体含FAD单加氧酶；醇脱氢酶和醛脱氢酶；胺氧化酶。其中①和②主要发生于微粒体中，是微粒体酶催化的反应；③和④主要发生在线粒体和胞浆中，是非微粒体酶催化的氧化反应：细胞色素P-450酶系：即微粒体混合功能氧化酶系(MFO).微粒体(microsome)：并非单独的细胞器，是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，此种碎片存在于细胞匀浆经超速离心去除线粒体后的上清液部分(postmitochondralsupernatantfraction)。细胞色素P-450催化反应的种类、底物的数量都高居各酶系首位。1P450是血红素蛋白的一种酶类。因细胞色素P450含有的血红素铁在还原态时与CO结合形成的复合体的最大吸收波长在450nm而命名。2P450在机体内的分布：在机体内广泛存在，最主要的器官是肝脏，其次如皮肤、肺等也存在。分布模式反映了生物的进化防御机制，即在毒物能够进入机体的所有的门户部位都有P450分布。3P450在细胞内的分布：主要位于内质网上，滑面内质网比粗面内质网更加丰富。线粒体以及核膜中也存在P450。超速离心提取，即微粒体。1、分类原则：相同氨基酸序列大于等于40%归于1个家族，大于等于55%归于1个亚家族。2、命名原则：（1）细胞色素P450(cytochromeP450)缩写为CYP。斜体表示基因，大写CYP表示小鼠、果蝇外其它物种的基因；Cyp：表示小鼠、果蝇的基因。（2）接着1个数字，表示家族；（3）接着1个字母，表示亚家族；（4）最后1个数字，表示基因。如：CYP12A1，表示P45012家族A亚家族1号基因；CYP1A2，表示P4501家族A亚家族2号基因；CYP17，表示P45017家族基因（无亚族）。（5）基因表达产物（蛋白）的命名与相应的基因相同，但需将全部斜体字改为正体字，全部小写字母改为大写字母。适合于所有物种。如CYP12A1，CYP2E1。P450在内源性物质代谢中的作用P450参与机体多种内源性物质的合成，如类固醇激素、胆汁酸盐、脂溶性微生素（A、D）以及前列腺素(prostaglandin)、血栓噁烷、白三烯(leukotrienes)等的合成。12P450催化氧化的总反应为：*底物（RH）+O2+NADPH+H+产物+H2O+NADPH+电子来源：NADPH（尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）。P450的催化机制，共有7步：*P450的催化机制，共有7步：氧化型细胞色素P450(Ｆe3+)与底物(RH)结合形成复合物；上述复合物在NADPH-细胞色素P450还原酶作用下，由NADPH提供1个电子使其转变为还原型细胞色素P450（Ｆe2+)复合物；上述复合物和1个分子氧结合形成含氧复合物；含氧复合物(Ｆe2+O2)再加上1个H+和由NADPH-细胞色素P-450还原酶提供的第2个电子，转变成Ｆe2+OOH复合物；第2个H+加入,Ｆe2+OOH复合物裂解，形成水和(ＦeO)3+复合物；(ＦeO)3+复合物将氧原子转移到底物，生成产物(ROH)；释放产物(ROH)，此时P450(Ｆe2+)变成P450(Ｆe3+)。脂肪族与芳香族的氧化反应。丁烷、戊烷和己烷等直链烷烃的氧化，其羟化产物为相应的醇类，如正已烷。芳香族化学物芳香环的碳上加氧，形成酚类。例如萘可形成萘酚。对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化；吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合；锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。经胃肠道吸收经呼吸道吸收经皮肤吸收其它途径吸收胃肠道是外来化合物最主要吸收途径。许多外来化合物可随同食物或饮水进入消化道并在胃肠道中吸收。外来化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠。01毒物经胃肠道的吸收途径，绝大数物质是经简单扩散方式进行。相对来说，经主动转运吸收的毒物比较少。02经胃肠道吸收经简单扩散吸收*经简单扩散吸收，主要取决于外源性化学物的脂溶性、pKa,以及胃肠道腔内的PH值。如由于胃液酸度极高(pH1.0)，弱有机酸类物质多以未能解离形式存在，所以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃中离解度较高，一般不易吸收。有机碱易在肠道中