Q3C：杂质残留溶剂的指导原则.pdfVIP

以家为家，以乡为乡，以国为国，以天下为天下。——《管子》

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杂质：

残留溶剂的指导原则

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以家为家，以乡为乡，以国为国，以天下为天下。——《管子》

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1．介绍

本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，

指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。

药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制

备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合

成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和

溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指导原则所指的溶剂不

是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量

也应进行测定，并作出合理的判断。

出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规

范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，

已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在

原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）

应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为

理想。附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。

表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第

一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。

含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药

指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中

所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。

2.指导原则的范围

指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产

或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况

下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从

制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等

于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果

高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量

以达到可接受水平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。

本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也

不适用于已上市的药品。

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本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局

部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同的情况评判这些溶

剂水平。

有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。

3．通则

3.1根据危害程度对残留溶剂分类

“可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒

性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI）是WHO及一些国家和

国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”（PDE）是本指导原则中

用于定义药物中可接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI混淆。

本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1，根据它们对人体可能

造成的危害分为以下三类；

（1）第一类溶剂：应避免的溶剂

为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。

（2）第二类溶剂。应限制的