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必读手性药物质量控制研究技术指导原则

附件二

手性药物质量控制研究技术指导原则

一、概述

三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三

维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为

手性。具有手性的化合物即称为手性化合物。手性是自然界的一种基

本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质

的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然

单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用

的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则

不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。手性化合物除了通

常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手

性螺旋等因素的化合物。在本指导原则中所指的手性药物主要是指含

手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要

求。

手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药

物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不

等量的混合物以及外消旋体。不同构型的立体异构体的生物活性也可

能不同，大致可分为以下几种情况【1】：

S

1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。如-萘

普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。

2）两个对映体具有完全相反的生物活性。如新型苯哌啶类镇痛药

-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受

体的拮抗剂。

3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用

是由其右旋体产生的。

4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。如降压药-萘

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β

必洛尔的右旋体为-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，

R

并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的异构体具有利尿

作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的

作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进一步的研究

SR

表明，与异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。

5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。如普罗帕酮的两个

对映体都具有相同的抗心率失常作用。

正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面

都可能存在差异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】

中要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的各立

体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。所以

手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供足

够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学指导

原则的基础上，并充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为

手性药物的药学研究提供一般性的指导。本指导原则中所说的手性药

物主要针对单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体组成

的不等量混合物。

由于手性药