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制备工艺优化可降低缬沙坦胶囊批内溶出差异

2海南景卓盛生物科技有限公司海南省海口市?570311

摘要：缬沙坦胶囊在体内释放出现较大个体内/个体间的差异，原因之一是缬沙坦胶囊自身的批内差异。研究发现缬沙坦胶囊内容物颗粒的粒径分布对胶囊体外溶出有重大的影响,若胶囊内容物粒径分布窄，则该批缬沙坦胶囊批内溶出差异较小。因此提出对加液方式进行优化的方法，以降低产品的溶出差异。

关键词：缬沙坦胶囊；雾化加液；差异；溶出曲线

缬沙坦（Valsartan）是一款血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂抗高血压类药物，该药物使血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型(AT1)受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆浓度升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。缬沙坦由瑞士汽巴-嘉基公司（诺华制药公司的前身之一）研发生产，于1995年和1996年分别获得美国和欧洲的相关专利权，缬沙坦胶囊于1996年7月首次在德国上市，商品名为“Diovan”。此后陆续在欧洲、美国、日本上市[1][2]。2004年，诺华制药的子公司北京诺华制药有限公司，将缬沙坦胶囊在中国大陆地产化，并获批上市，商品名为“代文”，代文已经备案为参比制剂。

缬沙坦在体内药动学参数，存在个体内/个体间差异较大，属于体内高变异品种（CV30%）[3]，这于抗高血压药来说是比较危险的。研究发现，造成缬沙坦体内吸收个体差异大的原因，基本是两个方面，一是患者个体体内受体等情况差异，导致个体间对药物吸收有较大差异；二是药物制剂本身释放本身存在较大批间差异。两者合并导致差异性扩大。

笔者对缬沙坦胶囊研究过程中，发现胶囊内容物颗粒的粒径分布对胶囊体外溶出有重大的影响,若胶囊内容物粒径分布窄，则该批缬沙坦胶囊批内溶出差异较小。因此提出对优化加液方式进行优化的方法，以降低产品的溶出差异[4]。

材料与仪器

缬沙坦原料(厂家：浙江新赛科制药有限公司)；微晶纤维素PH101(美国FMC公司)；交联聚维酮XL(美国ISP公司)；聚维酮K29/32(美国ISP公司)；十二烷基硫酸钠(湖南九典制药有限公司)；硬脂酸镁(荷兰PeterGreven公司)；2号胶囊壳(苏州胶囊有限公司)；盐酸、磷酸、氢氧化钠等均为分析纯。

高效湿法混合制粒机GHL-10（浙江明天制药设备有限公司）；锤式粉碎机SLS-U5（德国Quadro）；三维运动混合机SWH-15（常州常干干燥设备有限公）；多功能流化床WBF-2（重庆英格设备有限公）；全自动胶囊填充机NJP-200A（北京翰林科技有限公司）；水分测定仪MB90（奥豪斯仪器有限公司）；激光粒度分析仪MS3000（英国马尔文公司）；溶出实验仪ATXTEND（德国Sotax公司）；紫外可见分光光度计UV-2600（日本岛津公司）；

方法与结果

问题分析

在对缬沙坦参比制剂研究过程中发现，缬沙坦胶囊批内差异有较大差异，通过分析原因，发现是制备过程中，粘合剂分散不均匀，导致所得颗粒粒径分布差异较大，具体如下：

2.1.1处方[5]和工艺[6]情况见表1。

表2.1.1问题分析考察批次处方工艺情况表

关键要素

批次1

批次2

批次3

组分

缬沙坦

80

80

80

微晶纤维素

40

40

40

聚维酮（干加）

5

0

0

聚维酮（湿加）

5

10

10

十二烷基硫酸钠

0.5

0.5

0.5

交联聚维酮

5

5

5

硬脂酸镁

1

1

1

纯化水

70

70

70

工艺控制

加液工具

普通喷枪

普通喷枪

雾化喷枪

雾化气压

N/A

N/A

0.2MPa

2.1.2颗粒粒径分布结果[7]

表2.1.2问题分析考察颗粒粒径分布结果分析表

参数

批次1

批次2

批次3

D(90)/D(50)

6.22

8.14

2.40

?

图1问题分析考察颗粒粒径分布图

2.1.3体外溶出数据

各实验批次在体外溶出（pH4.5介质，篮法）[8][9]结果分别如下各表：

表2.1.3批次1体外溶出结果

时间/min

粒1

粒2

粒3

粒4

粒5

粒6

ave

RSD

5

17

15

15

14

18

15

15.5

9.2

10

30

34

34

34

37

37

34.3

7.8

15

39

51

45

45

50

51

47.0

10.1

30

53

71

60

61

68

68

63.6

10.8

60

66

81

72

73

79

78

74.8

7.6

90

74

85

78

81

83

83

80.5

4.9

表2.1.4批次2体外溶出结果

时间/min

1

2

3

4

5

6

ave

RSD

5

10

26

16

27

21

26

20.8

33.2

10

33

51

42

52

45

51

45.8

16.4

15

43

64

57

63

60

66

58.7

13.8

30

62