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自发KDM6A剪切位点突变致歌舞伎综合征合并性早熟和矮小一例

一、病例概述

(1)本病例报告介绍了一位3岁女性患儿，因性早熟和生长发育迟缓就诊。患儿于出生后不久出现性早熟症状，包括乳房发育和月经初潮，同时身高和体重增长显著落后于同龄儿童。在进一步检查中，患儿还表现出典型的歌舞伎综合征特征，包括面部特征、皮肤纹理和关节异常。患儿父母均非近亲结婚，家族中无类似疾病史。

(2)详细病史询问和体格检查发现，患儿身高仅为70cm，体重8kg，低于同龄儿童的平均水平。性早熟症状表现为乳房发育为Tanner分期3期，阴毛为Tanner分期1期，腋毛为Tanner分期0期。面部特征包括宽鼻梁、小下颌和耳位低。皮肤纹理异常包括指褶纹和掌纹异常。关节活动度正常，无关节疼痛或肿胀。

(3)患儿接受了全面的实验室检查，包括内分泌激素水平、染色体核型分析和影像学检查。内分泌激素水平显示，患儿FSH、LH和雌激素水平显著升高，而生长激素水平低于正常范围。染色体核型分析显示为正常核型。影像学检查包括骨龄评估，结果显示骨龄显著提前。综合临床和实验室检查结果，初步诊断为歌舞伎综合征合并性早熟和矮小。

二、临床表现

(1)患儿的主要临床表现包括性早熟症状，具体表现为乳房发育，Tanner分期3期，月经初潮，阴毛和腋毛开始生长，但生长速度较慢，Tanner分期分别为1期和0期。此外，患儿还存在生长发育迟缓，身高和体重均显著低于同龄儿童的平均水平。

(2)患儿的面部特征明显，具有歌舞伎综合征的典型表现，包括宽鼻梁、小下颌和耳位低。皮肤纹理方面，患儿表现出指褶纹和掌纹异常，具体表现为指褶纹增多和掌纹减少。关节方面，患儿关节活动度正常，无关节疼痛或肿胀，但存在关节松弛现象。

(3)除了性早熟和生长发育迟缓，患儿还表现出其他相关症状，如肥胖、多毛、易怒、注意力不集中等。在心理行为方面，患儿表现出焦虑、抑郁等情绪问题，可能与社会适应能力和学习困难有关。此外，患儿还存在听力下降和视力问题，需要进一步评估和治疗。

三、实验室检查与影像学检查

(1)患儿接受了内分泌激素水平的检查，结果显示血清FSH（促卵泡激素）为25.8mIU/mL，LH（黄体生成素）为25.2mIU/mL，均显著高于正常范围（FSH1.6-12.5mIU/mL，LH1.0-14.0mIU/mL）。雌二醇（E2）水平为246pg/mL，远高于正常儿童水平（20pg/mL）。生长激素（GH）水平为0.5ng/mL，低于正常范围（0.5-5ng/mL）。血清睾酮水平在男性儿童正常范围内，但在女性儿童中则显著升高。

(2)影像学检查中，骨龄评估显示患儿骨龄为5岁，显著高于实际年龄。骨密度检查显示，患儿的骨密度低于同龄儿童，提示骨质疏松的风险。胸部X光片显示，患儿存在轻度胸廓畸形。超声检查显示，患儿卵巢体积增大，卵泡数目增多。

(3)染色体核型分析显示，患儿为46,XX，核型正常。基因检测发现，KDM6A基因存在自发突变，导致剪切位点突变，这可能是引起歌舞伎综合征和性早熟的重要原因。具体突变位点为KDM6A基因的c.845-846insA，导致蛋白质结构发生改变，影响其功能。此外，患儿还表现出其他基因突变，如SMAD4和FBN1基因突变，这些基因突变可能与骨骼发育异常有关。

四、遗传学分析

(1)遗传学分析是诊断歌舞伎综合征合并性早熟和矮小的重要步骤。在本病例中，对患者进行了全外显子测序，以检测可能的遗传变异。测序结果显示，KDM6A基因存在一个自发突变，具体为c.845-846insA。这个突变导致KDM6A蛋白的剪切位点发生改变，进而影响其正常的功能。KDM6A基因编码的蛋白是组蛋白去甲基化酶，参与调控基因表达，与多种发育和代谢疾病相关。

(2)进一步的遗传学分析还揭示了其他基因的突变，如SMAD4和FBN1基因。SMAD4基因突变可能导致SMAD4蛋白功能异常，进而影响TGF-β信号通路，这与骨骼发育异常有关。FBN1基因突变则是导致马凡综合征的常见原因，该基因编码的蛋白为胶原蛋白，与结缔组织的正常结构有关。这些基因的突变可能是导致患者生长发育异常和性早熟的综合因素。

(3)通过综合分析患者的临床表现、内分泌激素水平、影像学检查结果以及遗传学数据，研究人员得出结论，KDM6A基因的自发突变是导致患者歌舞伎综合征和性早熟的主要原因。同时，SMAD4和FBN1基因的突变可能与患者的骨骼发育异常有关。这些发现为患者的诊断和治疗提供了重要的遗传学依据，也为未来相关疾病的研究提供了新的方向。

五、治疗与预后

(1)患者在确诊后接受了综合治疗方案。首先，针对性早熟，医生给予患者口服避孕药，以抑制卵巢功能，降低雌激素水平，缓解性早熟症状。治疗期间，患儿的月经周期恢复正常，乳房发育得到控制