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β肾上腺素受体在心血管系统的基础与临床研究进展（最全版）

β肾上腺素受体(β－adrenergicreceptor，β－AR)是G蛋白偶联受

体超家族(Gprotein－coupledreceptors，GPCRs)的典型成员，主要在

调节心血管系统活动中发挥作用，是心脏表达最丰富的受体。β－AR信号

系统的异常是众多心血管疾病发生发展的基础。因此，在心血管系统中，

对β－AR及β受体阻滞剂的研究一直是重中之重，其指导着人们不断优化

心血管疾病的治疗效果。

1β－AR的研究历史

对β－AR的认识应追溯到受体学说提出之后，于1906年Dale首次

引出了肾上腺素受体的概念；1948年Ahlquist基于拟交感药物在血管的

不同反应又提出肾上腺素受体可分为α和β两种亚型；而后1962年，

James[1]研究出了第一个β受体阻滞剂—普萘洛尔，被誉为20世纪药理

学和药物治疗学上里程碑式的重大发现，并于1988年获得诺贝尔生理学

或医学奖。1967年Lands等根据受体药理学特性的不同，又进一步把β

－AR分为β1－AR和β2－AR两种亚型；而基于此更深一层的认识和普萘

洛尔发生的不良反应，人们又研发了以美托洛尔为代表的第二代选择性β1

－AR阻滞剂，疗效和安全性都有很大提高。此后，随着GPCR及信号转

导通路的发现，β－AR作为GPCR的模式受体被不断深入研究，人们发现

β－AR不仅偶联经典的G蛋白传导信号，还能偶联β－arrestin传递信号

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[2]。β－arrestin的发现又推动β－AR的研究从针对受体层面进入到了针

对β－AR下游信号转导分子及通路功能的时代，β－AR亚型信号通路、偏

向激活、转位激活等更深层次的生理和病理性机制被不断发掘，新一代高

效低毒的信号通路选择性药物也即将诞生。

2β－AR的信号转导通路

在G蛋白依赖性信号通路中，β－AR通过偶联G蛋白传递多种信号。

经典的信号通路遵循β－AR－G蛋白－环磷酸腺苷(cyclicadenosine

monophosphate，cAMP)－蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)－效应

分子途径，如β1－AR激活后引起与之偶联的与Gs蛋白(激动亚型)解离出

具有活性的Gα亚基，而后Gα的效应蛋白腺苷酸环化酶(adnylatecyclase,

AC)催化三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)生成cAMP。PKA与

cAMP结合后被激活，然后可引起酶活性、离子通道活动状态和转录因子

的活性发生变化，从而调节细胞生长及代谢、细胞骨架结构和基因表达等。

但在心力衰竭等多种病理情况下，β1－AR的持续激活引起细胞内Ca2＋

浓度不断升高，导致信号通路由β1－AR－Gs－AC－cAMP－PKA通路

转换为β1－AR－Gs－细胞内Ca2＋－钙及钙调蛋白依赖性蛋白激酶

(calcium/calmodulin－dependentproteinkinase,CaMK)Ⅱ(β1－AR

－Gs－Ca2＋－CaMKⅡ)通路[3]，从而促进心肌肥大、心肌细胞凋亡等心

肌重塑过程，进一步加重心力衰竭。与β1－AR不同的是，β2－AR不仅

可以激活Gs/PKA通路，还可以激活Gi蛋白(抑制亚型)，产生的Giα则抑

制AC的活性；Gi蛋白