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酰化反应原理与实例解析

第四章酰化技术本章教学设计

工作任务

工作任务

通过本章的学习及本课程实训,完成以下三个方面的工作任务:

1、围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品;

2、围绕典型药品生产过程,完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品;

3、围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品。

学习目标

学习目标

1、掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化、酯化中的应用;

2、掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法;

3、掌握生产中操作及注意事项;

4、掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用,在生产

中的应用及注意事项

5、理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用;

6、掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用;

7、了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用

学时安排

学时安排

课堂教学10学时

现场教学6学时

实训项目

实训项目

项目一:对氯苯甲酰苯甲酸的制备项目二:扑热息痛的制备

项目三:草酸二乙酯的制备

学习目标

学习目标

l掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用;

l掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法。

酰化反应原理与实例解析

l掌握生产中操作及注意事项

l了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用

第四章酰化技术

第一节概述

一、酰化反应

1．概念

酰化反应就是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。酰基就是指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。

2．反应通式

OO

RCZ+SHRCS+HZ

(式中RCOZ为酰化剂,Z代表X,OCOR,OH,ORˊ,NHR″等;SH为被酰化物,S代表RˊO、R″、Ar等。)

二、常用酰化剂及其活性

★1.常用酰化剂:羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化剂的活性规律:当酰化剂(RCOZ)中R基相同时,其酰化能力随Z—的离去能力增大而增加(即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定

性增加而增大)★常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序:酰氯酸酐羧酸酯羧酸酰

胺

三、酰化反应在化学制药中的应用

永久性酰化制备含有某些官能团的药物保护性酰化

第二节N-酰化

常用酰化剂:羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂与酰氯酰化剂

一、羧酸酰化剂

1、反应过程

O

Il

RCL

+RRNH

O

RCL

I

HNRR

_HL

O

Il

RCNRR

★2、适用对象羧酸就是弱的酰化试剂,一般适用于酰化活性较强的胺类。

3、反应条件及催化剂

(1)反应条件

酸过量为了加速反应,并使反应向生成酰胺的方向移动,必须使反应物之一过量,通常就是

酸过量。脱水可用以下方法脱水

酰化反应原理与实例解析

高温熔融脱水酰化法适用于稳定铵盐的脱水,例如苯甲酸与苯胺加热到225℃进行脱水,可制得N-苯甲酰苯胺。

反应精馏脱水法主要用于乙酸与芳胺的N-酰化,例如,将乙酸与苯胺加热至沸腾,用蒸馏法先蒸出含水乙酸,然后减压蒸出多余的乙酸,即可得N-乙酰苯胺。

溶剂共沸脱水法主要用于甲酸(沸点100、8℃)与芳胺的N-酰化反应。

(以上方法大多在较高温度下进行,因此,不适合热敏性酸或胺)

(2)催化剂

强酸作催化剂适用于活性较强的胺类的酰化

缩合剂作催化剂适用于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类

常用的此类缩合剂有

★DCC(Dicyclohexylcarbodiimide,二环己基碳二亚胺)DIC(DiisopropylCarbodiimide,二异丙基碳二亚胺)等。

DCC就是一个良好的脱水剂,以DCC作脱水剂用羧酸直接酰化,条件温与,收率高,在复杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有较多的应用。

CHOCONHCHCOOH22

HOCHCHCOOCHDCC/HTF

r.t.225

r.t.

NH2

HOCHCHCOOCH

2I25

NHCOCHNH