医学遗传学检测和型糖尿病的预防课件.ppt

遗传学检测和型糖尿病的预防

1型糖尿病＊儿童最常见的慢性疾病之一 －患病率：PA，Allegheny县为~2/1000＊匹兹堡大学自1979年就开始对I型糖尿病进行流行病学研究 －Dr.AllanDrash与Dr.LewisKuller

PA，Allegheny县1型糖尿病发病率年龄

PA，Allegheny县1型糖尿病发病率季节1-3月4-6月7-9月10-12月

PA，Allegheny县1型糖尿病发病率

全球I型糖尿病发病率

特异性环境危险因素＊病例－对照研究－存在矛盾＊可能的危险因素－婴儿饮食或缺乏母乳喂养－儿童饮食－病毒（可能子宫内就已暴露）－激素－应激状态＊可能发挥启动或促进发病的作用

遗传性危险因素的证据＊受累个体的一级亲属患病危险性增加＊单卵双生子患病一致率达20%－50%＊近年来通过广泛的基因组扫描已发现15个以上的潜在疾病易感基因＊在所有群体中均发现与HLA的II类基因的等位基因相关

图5.DQA1与DQB1基因的特异性产物组成DQ抗原

HLA-肽-TCR三元复合物肽段β1区β2区α2区α1区免疫球蛋白同源性折叠TCRHLA

I型糖尿病基因组扫描*候选基因*潜在的候选基因*非候选基因

I型糖尿病连锁分析*控制HLA效应的必要性*对不带有高度危险性的HLA单倍型的患者而言，某些基因仍具有易感性*非模型依赖性统计方法的必要性*性别、亲源效应及环境危险因素对发病的影响*可能表型不合适

I型糖尿病基因组扫描第6号染色体第2号染色体*候选基因*可能的候选基因*非候选基因

自身免疫性疾病基因组扫描易感基因-I型糖尿病易感基因-其它疾病

WHODiaMond分子流行病研究*已评价HLADQ最好的单个遗传标记*待评价的其它基因IDDM1HLADR，DPIDDM2INS-VNTRIDDM12CTLA4其它VDR，HLAI类基因

儿童糖尿病WHO多国合作项目(DiaMond)导致I型糖尿病不同地区巨大的发病率差异是什么？全世界发病率监测1990-2000

WHO糖尿病登记、研究与训练合作中心RonLaPorte,Ph.D.疾病的监测与长途通讯JanDorman.Ph.D.分子流行病学匹兹堡大学

WHODiaMond分子流行病研究*假说I型糖尿病地区间发病率的差异反映群体中易感基因频率的差异*20多个国家参与*集中研究2条、1条或0条高危易感HLA-DQ单倍型(SS，SP，PP)

发病率?高?中?低WHODiaMond分子流行病研究子项目

亲属患病危险性升高群体SSSPPP白种人?15.94.01.0*非裔美国人?44.87.31.0*亚洲人?10.73.61.0**P0.05，趋势检测?Allegheny县，PA和Jefferson县，AL?日本Hokkaido和韩国首尔

患者30岁时的累积风险率群体SSSPPP白种人?2.6%0.7%0.2%非裔美国人?3.1%0.5%0.1%亚洲人?0.2%0.1%0.02%?Allegheny县，PA和Jefferson县，AL?日本Hokkaido和韩国首尔

群体分配分数群体SSSS或SP白种人?36.2%66.6%非裔美国人?43.5%74.9%亚洲人?18.8%53.3%?Allegheny县，PA和Jefferson县，AL?日本Hokkaido和韩国首尔

这些资料表明什么？*基因型为SS和SP(与PP相关)的个体患病危险性升高，有明显的剂量反应。*高中度发病率国家SS个体的累积危险率达3%-6%(一级亲属)

这些资料可表明什么？*不同群体中，HLA-DQ高危险性基因型可解释19%-43%的I型糖尿病；*约有50%患者不可用HLA-DQ高危险性基因型来解释。

基因与环境的相互作用(芬兰)*环境暴露导致易感人群患病危险率增加1/100,000/年*群体总患病危险率增加0.8%

基因与环境的相互作用(中国)*环境暴露导致易感人群患病危险率增加1/100,000/年*群体总患病危险率增加10%

中国I型糖尿病分子流行病学*造成中国总体发病率较低而患病危险率变异较大的因素是什么？-发病异质性-易感基因-环境危险因素*基于DiaMond登记网络的项目*分子流行病学模型研究

中国I型糖尿病分子流行病学*1999年完成资料收集-Dr,YangZe*296例患者，528例对照；18个中心*分子分析-北京-HLADRB1，DQB1分型*血清学分析-匹兹堡-GAD，IA-2，TPOAb,TGAb,C肽*环境资料-匹兹堡-营养，感染，污染Dr.ElsaStrotmeyer学位论文