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青蒿素生物合成分子机制及调控研究进展

以青蒿素为基础的联合用药是疟疾特别是恶性疟现有的首选、最佳疗法，青

蒿素类药物需求巨大。青蒿素原料药依旧主要依赖于从药用植物黄花蒿（中药青

蒿）提取、分离、纯化，但其在黄花蒿中的含量较低，且含量变异大。黄花蒿分

泌型腺毛是合成、分泌、积累及储存青蒿素的场所，腺毛的正常发育直接关系到

青蒿素的产量。提高青蒿素产量、降低生产成本有重大意义，也是当前国际研究

热点。该文介绍了青蒿素体内生物合成的分子机制和代谢调控，以及青蒿素合成

器腺毛的研究进展，这些将为开拓新的方法来提高植物来源青蒿素的产量提供帮

助。

标签：青蒿素；黄花蒿；腺毛；分子机制；遗传调控

疟疾流行于97个国家和地区，威胁着32亿人口的健康。据世界卫生组织最

新统计，2015年约有214亿人感染疟疾，并有约438万人死于疟疾[1]。以青蒿

素为基础的联合用药（artemisininbasedcombinationtherapies，ACTs）是治疗疟

疾特别是恶性疟现有的首选、最佳方法[12]。屠呦呦先生也因其在青蒿素的发现

及青蒿素在疟疾治疗方面的巨大贡献获得了2015年的诺贝尔生理学或医学奖。

青蒿素是一种含过氧桥基团结构的倍半萜内酯类化合物，其每年需求量巨大，

是供应量却相对紧缺[3]，这直接导致了ACTs制剂成本的增加。此外，青蒿素及

其衍生物的药理作用还表现在抗肿瘤、抗寄生虫、抗纤维化、抗心律失常、免疫

等多方面[45]，随着青蒿素及其衍生物应用的开发，其需求将进一步增大。

青蒿素来源于菊科蒿属药用植物黄花蒿ArtemisiaannuaL，其干燥地上部分

被称为中药青蒿[67]。黄花蒿是青蒿素的唯一天然来源，但是其含量却相对较低，

只占干重的01%～08%[89]。如何提高青蒿素产量，降低生产成本，是当前國内

外黄花蒿育种研究的热点。已有许多科学家正在尝试用不同的方法来增加青蒿素

的产量，合成生物学及化学合成在青蒿素生物半合成上取得了较大进展[10]。由

于酵母无法像黄花蒿腺毛一样提供青蒿素合成所需的特殊油性氧化环境，所以目

前还无法实现青蒿素的体外生物全合成，因此目前青蒿素的市场供应仍然依赖于

植物提取[10]。未来青蒿素的市场可能是植物来源和生物半合成的协调平衡[11]。

为了提高青蒿素产量，在青蒿素生物合成途径代谢酶的调控方面已有较多研

究。在黄花蒿中过表达青蒿素生物合成的关键酶基因或抑制与青蒿素生物合成竞

争相同底物的酶基因的表达，通过转录因子或植物激素来直接或间接地提高青蒿

素的含量[1213]。这些方法都在一定程度上提高了黄花蒿中青蒿素的含量[12]，

如果要进一步提高青蒿素的产量，还需开发新的方法。前期研究表明，青蒿素在

黄花蒿地上部分表面的一种突起结构——腺毛中合成、积累和分泌[1415]。作为

青蒿素生物合成的“化学工厂”，调控腺毛发育有可能实现青蒿素含量大幅提高。

1青蒿素合成于黄花蒿腺毛

腺毛是毛状体（trichome）的一种，毛状体是许多植物叶片和其他器官表面

的小突起结构，它们的最大特征就是能够合成，储存，有时候还能分泌大量特定

的代谢产物[16]，包含多种类型的萜烯，苯丙烷衍生物，酰基糖，甲基酮和类黄

酮。许多毛状体产生的化合物具有重要的医药，香料，食品添加剂，天然杀虫剂

等商业价值。近年来将腺毛开发成“化学工厂”来生产高价值的植物产物引起了植

物生物技术专家的关注[17]。

腺毛通过表皮细胞分化而形成，以各种各样的形态结构存在于不同植物表面

[18]。腺毛形态的多样性不仅因物种不同而异，同一物种、同一株植物中腺毛的

形态也会表现出多样性。通常来说，腺毛可以根据形态和功能被分为分泌型腺毛

和非分泌型腺毛两大类。分泌型腺毛具有多个细胞，能合成、分泌和贮存多种植

物次生代谢产物，并广泛分布在唇形科植物如薄荷[19]，茄科植物如番茄[20]，

菊科植物如黄花蒿[18]和大麻科植物如大麻[21]中。非分泌型腺毛基本为单细胞，

主要作为物理防御器官。有些也能合成次生代谢产物，如三萜类物质[22]。非分

泌型腺毛广泛分布在锦葵科植物如棉花[23]和十字花科植物如拟南芥[24]中。

腺毛是植物对抗外界胁迫的第一道屏障，可以保护植物本身免受外界昆虫、

细菌、紫外辐射以及干旱等的影响[25]。特别是分泌型腺毛，可以通过释放一些

对昆虫和动物有害的化学物质（通常为一些次生代谢产物），从而阻挡它们对植

物体的进一步侵害。此外，青蒿素和一些其他生物活性物质对植物本身有很