细胞周期及其调控讲义课件课件.ppt

3.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子

（CDKinhibitor,CKI）CDKI是对CDK激酶起负性调控作用的蛋白质。已发现多种CDKIINK4家族:p16、p15、p18、p19CIP/KIP家族:P21、27、57在G1期抑制多种CDK。第31页，共79页，星期日，2025年，2月5日CKI对细胞周期起负调控作用，分为：①Ink4:P16ink4a,P15ink4b,P18ink4c,P19ink4d。特异性抑制cdk4-cyclinD1,cdk6-cyclinD1。②Kip：P21cip1、P27kip1、P57kip2，抑制大多数CDK的激酶活性。P21cip1还能与DNA聚合酶δ的辅助因子PCNA结合，直接抑制DNA的合成。第32页，共79页，星期日，2025年，2月5日M期CDK的激活起始于分裂期cyclin的积累。结合M-cyclin的CDK1被Wee1（抑制因子）将Thr14和Tyr15磷酸化而不具有活性，使CDK/cyclin不断积累。在M期，Wee1的活性下降，CDC25磷酸酶使CDK去磷酸化，去除了CDK活化的障碍。CDK的激活需要Thr161的磷酸化，它是在CDK激酶(CAK)的作用下完成的。（三）M期CDK的激活第33页，共79页，星期日，2025年，2月5日M期调控：1.M-CDK活化（涉及CyclinB、CAK、cdc25、Well1）2.CDK1激发M期所有事件CDK1第34页，共79页，星期日，2025年，2月5日APCAPC泛素蛋白连接酶复合体M-Cylin降解泛素蛋白多聚化蛋白酶体4.3.促后期蛋白复合体（AnaphasePromotingComplex)APCM中——M后泛素蛋白（Ubiquitin)cyclin降解盒4.CDK1活性下降出M期细胞核重建、染色体解螺旋、启动收缩机制。第35页，共79页，星期日，2025年，2月5日进出S期调控：M期末G1CDKs活性——0G1(晚期)增殖信号（激素、生长因子）G1—cyclin转录cyclinD+cdk4/cdk6G1/S转换“Start”S期DNA合成启动，cyclin+CDK2（S—CDK）保证精确复制（pre—RC）复制前复合体(prereplicationcomplex，Pre-RC)第36页，共79页，星期日，2025年，2月5日CDKactivating活性位点抑制位点第37页，共79页，星期日，2025年，2月5日由于某些环境因素的作用细胞周期出现故障或差错，这些信号可使细胞周期停留在某些点上，称为限制点。4个主要检验点：G1/S限制点：DNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？细胞体积是否足够大？在酵母中称start点，在哺乳动物中称R点(restrictionpoint)。S期限制点：DNA复制是否完成？G2/M限制点：DNA是否损伤？细胞体积是否足够大？中-后期限制点：纺锤体组装限制点。二、细胞周期限制点（checkpoint）第38页，共79页，星期日，2025年，2月5日FourCheckpoints第39页，共79页，星期日，2025年，2月5日（1）限制点在细胞周期调控中的作用细胞周期有敏感点，确保细胞周期事件有序进行，检测，修复。Checkpoint：1.DNA损伤检查点2.DNA复制检查点3.纺锤体组装检查点第40页，共79页，星期日，2025年，2月5日G1--S??DNA损伤、复制错误,不能进入S期。G2—MDNA复制错误，完整精确修复后可通过。M中期--M后期?纺缍丝组装/动粒连接错误时，细胞不能进入后期????控制失调时即可引起各种染色体畸变，基因扩增、突变等癌发生第41页，共79页，星期日，2025年，2月5日三、细胞周期中的信号系统调控温度、pH、营养、药物、感染、射线；细胞因子、激素、生长因子（一）生长因子是与细胞增殖有关的信号物质，已知多数能促进细胞增殖，又称有