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GNAQ/GNA11相关毛细血管畸形疾病谱的研究进展

【摘要】毛细血管畸形（CM）作为脉管畸形中最常见的类型，在临床上具有广

泛的诊疗需求，需对此类疾病进行深入研究并制定有效的管理策略。除单纯性C

M以外，还存在一大类疾病表现为CM相关综合征，其发病均与GNAQ、GNA11基

因的体细胞突变密切相关。这类疾病在临床表现、合并症状及管理预后方面存在

诸多共性与差异，对临床诊断、鉴别诊断和规范化治疗提出了挑战。鉴于此，本

文旨在阐述GNAQ/GNA11相关毛细血管畸形疾病谱（GNARCMs）的研究新进展，并

对其致病机制、临床表现以及治疗方案的选择进行归纳与分析。

【关键词】毛细血管畸形；GNAQ/GNA11基因突变；致病机制；诊疗策略

毛细血管畸形（capillarymalformations，CM）作为最常见的脉管畸形，

发病率约为0.3%~0.5%［1］。大多数CM仅表现为单纯的皮肤受累，即鲜红斑痣，

又称葡萄酒色斑（port-winestain，PWS），临床表现为生后即有的形状不规

则、边界清晰的淡粉色至紫红色斑片，随生长发育而等比例增大。另外，有一大

类疾病表现为包括CM在内的多系统受累，如CM伴骨和/或软组织增生（capill

arymalformationwithovergrowth，CMO）、弥漫性CM伴软组织和/或骨增生

（diffusecapillarymalformationwithovergrowth，DCMO）、Sturge-Web

er综合征（Sturge-Webersyndrome，SWS）、色素血管性斑痣性错构瘤病（ph

akomatosispigmentovascularis，PPV）和Klippel-Trenaunay综合征（Klip

pel-Trenaunaysyndrome，KTS）等。目前研究结果显示，此类疾病的发生均

与GNAQ、GNA11基因的体细胞突变相关，但不同疾病的临床表现、合并症状及预

后管理等方面颇具差异。因此，本文拟阐述GNAQ/GNA11相关毛细血管畸形疾病

谱（GNA-relatedcapillarymalformationspectrum，GNARCMs）的研究进展，

对其致病机制、临床表现及治疗方案的选择进行归纳与展望。

一、GNAQ/GNA11及其相关信号通路

GNAQ、GNA11基因位于9号染色体的q21.1区域，编码异三聚G蛋白的α亚

基（Gαq），属于膜结合鸟苷三磷酸酶（guanosinetriphosphatase，GTPase）

家族［2］。异三聚体G蛋白与G耦联蛋白受体（Gprotein-coupledrecepto

rs，GCPR）结合，当GCPR与配体结合、被激活后，引起异三聚体G蛋白的变化，

使鸟苷二磷酸（guanosinediphosphate，GDP）转换为鸟苷三磷酸（guanosine

triphosphate，GTP）。Gαq具有GTP酶活性，当Gαq与GTP结合时，GTP酶活

性被激活，GTP被水解为GDP；当Gαq与GDP结合时，Gαq回到静息状态［3］。

当这两个基因发生合子后突变时，使得Gαq失去了GTP水解酶活性，Gαq持续

与GTP结合，持续处于非静息状态，增强促分裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen

-activatedproteinkinasekinase，MEK）蛋白活性［4］。MEK作为MAPK通

路重要的中间激酶，控制多种基本的细胞过程，如增殖、分化、迁移、凋亡和应

激反应［5］。即GNAQ、GNA11突变后，MAPK通路过度激活，从而导致了血管的

异常发育。

Q209和R183两个位点是GNAQ/GNA11中最为常见的突变位点［6-7］。R18

3位点位于GTP结合域，其突变常见于PWS、SWS等毛细血管畸形相关疾病谱中，

而Q209位点位于Gαq激酶催化结构域，其突变常见于脉络膜黑素瘤中［8］。

研究发现，R183位点的突变会持续过度激活MAPK信号通路，但其整体活化作用

较Q209位点突变弱［9］。在硅蛋白相互作用模型中，与天然Gαq模型相比，R

183突变导致Gαq和GDP分子之间仅失去了两个氢键，在这种情况下，R183突

变导致Gαq的失活并不稳定［10］。这也解释了R183位点突变后仅在一定程度

上影响了血管形成异常，导致毛细血管畸形等疾病的发生，而Q209位点突变后

对信号通路的激活程度更强，导致脉络膜黑素瘤等肿瘤性疾病的发生。

二、G