药物溶出度与释放度测定新技术.ppt

国内用药现状某些固体制剂国产药与进口药相比，临床效果相距甚远1不同厂家生产的同一制剂、甚至同一批号，有不同疗效2大量低水平仿制药存在，相互间存在恶性竞争301保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度02评价不同企业生产的同一药品是否有相同的生物等效性03建立体内外生物等效相关性04提高生物等效性（BE）试验成功率溶出度测定的意义溶出度的核心理念体外多条溶出曲线是固体制剂内在品质呈现于外的一种“载体”，一种“映射”；是内在品质呈现于外的一种可具体化的表现和体现。高溶解性高渗透性第一类高溶解性低渗透性第三类低溶解性高渗透性第二类低溶解性低渗透性第四类生物药剂学分类系统固体制剂在体内的过程消化道Tablet头部到达作用部位心脏崩解溶液溶出进入血液循环人体内消化道各器官的变化范围消化道各器官变化范围胃pH1.2-7.6表面张力(dyne/cm2)35-50胃液体积(ml)5-200十二指肠pH3.1-6.7收缩压(mmHg)3-30小肠pH5.2-6.0胆汁酸(mM)0-17液体流速(ml/min)0-2体内环境的变化胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）02040608010203040506070胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999如何让溶出度反映内在品质？患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广药品品质优劣可能只会对某一部分人群有效（如胃酸缺乏者、年老体弱者无效）如何让溶出度反映内在品质？体外溶出环境体内环境固体制剂固体制剂溶出度就是反映体内环境的一种手段，并以此来评价制剂的品质如何让溶出度反映内在品质？如何科学有效地建立起两者相关性？如何确定溶出度试验条件、参数？如何提高生物等效性试验的成功率？关键是溶出转速的选择均能够具有相似的溶出曲线生物等效大多数药物极少数药物生物不等效当体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下（低转速）生物等效性试验这样就很直观的反应了不同样品之间品质的差别溶出转速的选择桨板法100转桨板法50转0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA药厂产品B药厂产品020406080100024681012Time(h)%dissolved身体机能良好者体内02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身体机能虚弱者体内相关不相关相关采用何装置与溶出介质体积？片剂首选桨板法/50转胶囊首选转篮法/50转介质介质体积统一采用900ml~1000ml溶出评价应采用何介质？至少四种溶出介质：【普通制剂】(1)酸性药物pH值分别为1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；(2)中/碱性药物和包衣制剂pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)难溶性药物制剂pH值分别为1.2、4.0~4.5、6.8和水；(4)肠溶制剂pH值分别为1.2、6.0、6.8和水；【缓/控释制剂】pH值分别为1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。＃与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。质量标准中应采用何介质？最终溶出量能达85%以上的介质最难溶的、即四条曲线中最低的介质与体内吸收部位的生理pH值一致建立起体内外相关性的那个介质最能反映工艺水平的介质最有区分力的介质介质选择治疗窗狭窄的药物更应注意选择合适的溶出条件不建议采用推荐以外的溶出介质(如有机溶剂)。如必须，应提供详细验证资料和充足理由。试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达。如确有必要，应提供充足的理由。表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采用超声法。如仍析出、建议更换表面活性剂种类。溶出介质的选择应注意以下几点：质量标准中应采用何介质？溶出时间与限度的选择对原研制剂的剖析：对于测