JSAN IgA肾病治疗进展.pdf

#JASN35:103–11

TreatmentofIgANephropathy:ARapidlyEvolvingField

治疗IgA肾病：一个快速发展的领域

**摘要**

IgA肾病的发病机制中，循环IgA免疫复合物与系膜细胞结合是关键事件，随后

引起肾小球和肾小管间质的炎症和纤维化。IgA肾病管理的主要挑战在于其临床

表现和预后的异质性，需要个体化的治疗方案。以目标为导向的支持性护理是所

有患者的治疗基石，无论其进展风险如何。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）

抑制剂和Sparsentan应成为现代支持性护理的一部分，尤其是在患有慢性肾脏损

伤的患者中。在可靠生物标志物开发完成之前，识别因活动性疾病而易进展的患

者，并确定最有可能从免疫抑制中获益的患者仍然是一个挑战。目前，结合蛋白

尿程度、持续性镜下血尿、eGFR下降速率，以及系膜细胞增生、内皮细胞增生、

节段性肾小球硬化、肾小管萎缩/间质纤维化、新月体评分等临床参数是最佳方

法。系统性糖皮质激素适用于高危患者，但其有益效果在停药后会减弱，并且伴

随着显著的治疗相关毒性。直接作用于疾病发病机制的治疗方法越来越多。虽然

靶向布地奈德受到最多关注，但抗B细胞策略和选择性补体抑制可能会证明其附

加价值。我们提出一种全面的方法，根据个体患者发病机制中不同靶点的相关性

来处理IgA肾病[^1^]。

##引言

IgA肾病是一种以肾小球系膜区IgA沉积为主或共主导的原发性肾小球肾炎，是

全球最常见的原发性肾小球疾病。该病的临床表现范围从无症状血尿到快速进展

性肾小球肾炎。来自英国、中国和日本的队列研究显示，IgA肾病的病程存在显

著异质性，许多患者在数十年间逐渐进展至肾衰竭。IgA肾病在亚洲患者中更为

常见，且预后更差，这不能完全用活检政策来解释，因为即使在欧洲或北美研究

中，亚洲裔患者的肾衰竭发生率也更高。IgA肾病被认为是由一系列致病因素引

起的（见图1）[^2^]。

**图1：IgA肾病的发病机制（四重打击模型）**

黏膜IgA在黏膜相关淋巴组织（MALT）中产生，尤其是在肠道相关淋巴组织（GALT）和鼻咽相关淋巴组织

（NALT）中，它在宿主防御病原体中起着关键作用。来自胃肠道和呼吸道的抗原由先天免疫系统（包括树

突状细胞）处理。通过T细胞依赖性（包括CD40-CD40L相互作用）和T细胞非依赖性机制，幼稚B细胞向

IgA1(+)B细胞发生类别转换，后者在BAFF和APRIL的刺激下分化为IgA1(+)浆细胞，并向黏膜表面迁移，产

生IgA1，随后进入肠腔。在IgA肾病中，IgA1糖基化酶的遗传缺陷导致半乳糖缺乏IgA1（Gd-IgA1）的形成。

IgA肾病的第一个打击是循环中Gd-IgA1水平升高，被认为是自身抗原，并与抗Gd-IgA1-IgG、IgA和/或IgM

形成致病性免疫复合物。这些循环IgA免疫复合物在肾小球系膜区的沉积引发了多种损伤途径，导致肾小

球炎症和纤维化。补体系统的激活，尤其是凝集素途径和替代途径，在介导肾小球炎症中的关键作用已被

广泛认可[^3^]。

##非免疫治疗

###肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制（RAASi）在蛋白尿性肾脏疾病中的已知有益效

果是通过降低血压和肾小球内高血压实现的，这与肾脏疾病的特定病理生理学无

关。几项随机对照试验（RCT）记录了血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II

受体拮抗剂以及双重RAASi在IgA肾病患者中的肾保护作用，尤其是那些患有高

血压和显著蛋白尿的患者。对于蛋白尿小于0.5克/天且血压正常的患者，目前

尚无具体数据。重要的是，相当一部分IgA肾病患者在长期RAASi治疗后会出现

醛固酮突破，导致临床疗效丧失。因此，甾体类（螺内酯）和非甾体类（非奈利

酮）盐皮质激素受体拮抗剂可能在IgA肾病中具有附加益处，这已在糖尿病肾病

中得到证实，但尚未针对IgA肾病开展专门的试验[^4^]。

###钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的肾保护作用不仅在于其降低血糖和

血压的能力，还归因于其通过肾小管-肾小球反馈引起的入球小动脉收缩以及增

加近曲小管压力，两者都有助于降低肾小球毛细血管压力，并减少肾脏氧耗。此

外，SGLT2抑制可能对足细胞具有直接保护作用。达格列净和预防慢性肾脏病不

良结局（DAPA-CKD）试验以及恩格列净对心脏和肾脏保护的研究（EMPA-KIDNEY）

明确证实了S