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间充质干细胞治疗系统性硬化病专家建议

【摘要】间充质干细胞(MSC)治疗系统性硬化病(SSc)患者的临床数据在不断积累,该治疗方

法已被证实安全且有效。为了规范和促进MSC的临床应用,南京鼓楼医院风湿免疫科专家组

结合当前最新研究结果,对MSC治疗SSc的相关问题包括适应证、禁忌证、输注途径、输注

次数、输注细胞数、输注前用药以及输注后合并用药等方面进行会议讨论并达成以下科学建

议,以期对今后的MSC治疗SSc的临床工作提供参考和指导。

【关键词】硬皮病,系统性;间充质干细胞;专家建议

系统性硬化病(systemicsclerosis,SSC)是一种复杂的自身免疫病,该病的发病率为

0.6/10万~5.0/10万,患病率为7.2/10万~44.3/10万[1],预后取决于疾病的类型和内脏受

累的程度。虽然近年研究表明SSC的5年生存率超过80%,但合并心肺并发症、肾危象等内

脏损害患者的早期死亡率仍居高不下[2-3]。间充质干细胞(mesenchymalstromalcell,

MSC)输注作为一种对进展性SSC安全有效的治疗选择,能够减轻SSC皮肤及内脏损害,提高患

者生活质量,在SSC的治疗中具有重要地位。为提高我国风湿免疫科医师对MSC治疗SSC的

认识并规范其临床应用、提高SSC的整体治疗水平,根据国际最新临床研究成果、SSC诊治

进展及现状,南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科制订了本专家建议。

1SSC概述

SSC是一种少见而复杂的自身免疫病,以血管损伤、免疫功能失调和纤维化为主要病理

机制,最终导致皮肤和内脏多器官的纤维化[4]。本病好发年龄为30~50岁,儿童发病相对少

见,SSC患儿占所有SSC的比例不到5%[1]。女性发病率高于男性,男女比例约为1:4~1:6[5]。

SSC患者可出现雷诺现象、肢端缺血甚至坏死、弥漫性皮肤增厚、关节炎、食管扩张,严重

时可出现硬皮病肾危象、肺动脉高压(PAH)和进展性间质性肺疾病(ILD),给患者的健康及生

命带来极大的威胁。

该病发病机制尚不明确,至今无根治方法,需根据靶器官受累情况制定个体化治疗方案。

目前,免疫抑制剂仍然是最常用的治疗药物,如环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯(M

MF)等,能抑制免疫系统的异常反应,减轻炎症和纤维化等病理过程,可用于治疗进展期SSC-

ILD和皮肤硬化[6]。有研究表明,经CTX治疗1年后患者肺功能得到改善,但治疗效果不会

持续2年[7]。在一项随机对照试验中,甲氨蝶呤与安慰剂相比,未能显示出对皮肤硬化的显

著改善[9]。MMF在改善SSC-ILD患者的肺功能方面未优于CTX[9]。雷诺现象严重或者出现

指端溃疡、坏疽或者合并肺动脉高压的患者,可使用钙离子拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、前

列腺素类药物、内皮素受体拮抗剂等药物,对病情严重、坏疽进展快患者,需考虑手指/手掌

交感神经切除术或者截指/肢。近年来,多种作用机制不同的生物靶向药和抗纤维化药物已被

尝试用于常规治疗方案疗效不佳的SSC患者,如托珠单抗、利妥昔单抗、阿巴西普或Janus

激酶(JAK)抑制剂等药物。目前国内批准尼达尼布用于SSC-ILD的治疗[10];托珠单抗和利妥

昔单抗在某些国家获批用于改善SSC-ILD患者肺功能状况[11-12],然而这些药物并未显示

出缓解皮肤硬化的疗效。病例报道显示JAK抑制剂可改善SSC患者的皮肤纤维化和延缓间质

性肺炎的进展,但缺乏随机对照研究的数据证实[13]。自体造血干细胞移植(HSCT)可显著改

善皮肤硬化和SSC-ILD[14],但是自体HSCT出现的治疗相关不良事件和死亡率较高,限制了

其在临床中的使用[15]。

SSC的治疗一直是临床难题,现有的各种治疗方案仅能延缓疾病进展,难以逆转已经出

现的皮肤和内脏纤维化,迫切需要探索新的有效治疗手段。而MSC输注作为一种新的治疗方

法已被应用于多种自身免疫病的治疗,在SSC的治疗上具有潜在的治疗价值和优势。

2SSC的动物模型研究和临床现状

MSC是具有自我更新能力和来源于中胚层的一种多能成体干细胞,具有易纯化、体外扩

增迅速、可长期传代的特点。它具有多向分化潜能,不仅能分化为脂肪、骨和软骨等中胚层

组织细胞,而且跨胚层分化成神经细胞、肺上皮细胞、肌细胞、基质细胞等多种细胞类型。

它还可以分泌多种细胞因子参与造血、组织修复及免疫调控等过程。鉴于这些优点和它极低

的免疫原性,MSC已被认为是一种理想的细胞治疗、组织工程和基因治疗的新型细胞。

已有多项研究分别