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干细胞治疗自身免疫病的演变和展望

【摘要】自20世纪70年代,造血干细胞移植为自身免疫病(AD)治疗带来新思路,但高复发率

和高死亡率限制了其广泛应用。间充质干细胞(MSC)移植凭借其来源广泛、安全性高、并发

症少、费用低、无需预处理等优势,且可改善激素等相关并发症及组织损伤,开启了AD治疗

的新篇章,已获批准用于治疗移植物抗宿主病。工程化MSC通过生物材料包裹或基因修饰等

增强功能,在动物模型中展现更优疗效。未来干细胞治疗的聚焦方向包括异体MSC早期应用、

联合疗法[如嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)、中药]、干细胞异常在AD发病中的机制

解析以及工程化MSC的新药开发等。随着技术的不断进步,干细胞有望成为AD治疗的一线疗

法,减少传统药物依赖,改善患者长期预后。

【关键词】间充干细胞移植;自身免疫疾病;异体移植

自身免疫病(autoimmunediseases,AD)是一类以免疫系统异常攻击自身组织为特征的

复杂疾病,全球患者数量庞大且治疗需求迫切。传统疗法如糖皮质激素和免疫抑制剂虽能缓

解症状,但存在诸多不良反应且部分患者疗效不佳。近年来,干细胞移植作为一种新兴的治疗

策略,逐渐受到关注。造血干细胞移植(HSCT)和间充质干细胞移植(MSCT)在难治性AD治疗中

展现出独特潜力,为患者带来了新的希望。然而,其临床应用仍面临诸多挑战,包括治疗机制、

疗效异质性及优化治疗方案等问题。本文综述干细胞治疗AD的演变、经验教训及未来发展

方向,为临床转化与精准医疗提供理论依据。

1干细胞治疗AD起源

我国AD发病患者初步估计8000万左右,糖皮质激素和免疫抑制剂是主要的治疗手段。

近年来,生物制剂和新型小分子化合物层出不穷,取得显著疗效,并改善了部分患者的预后。

但不可否认,药物治疗可导致诸多不良反应,如感染、肥胖、高血压、骨质疏松等,且仍有30%

~40%的患者对各种药物治疗疗效欠佳,面临停药或减量复发和继发无效的问题。因此,现有药

物治疗仅能治“标”,难以“标本”兼治。20世纪70年代,欧洲学者报道4例类风湿关节炎

(rheumatoidarthritis,RA)患者,使用金制剂导致重型再生障碍性贫血(severeaplasti

canemia,SAA),在接受异基因(异体)骨髓移植治疗后,SAA得到缓解的同时,RA也获得不同

程度缓解,其中1例实现长期缓解[1]。1993年,意大利圣马丁医院骨髓移植中心Marmont教

授在LuPus杂志上提出造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HS

CT)治疗系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)的设想[2]。1997年,Marmo

nt教授首次报道应用自体骨髓HSCT成功治疗1例SLE患者,开启了干细胞治疗AD序幕[3]。

迄今,全球已有4000余例难治性AD患者接受了HSCT治疗。

2HSCT治疗AD经验教训

HSCT治疗AD绝大部分用自体造血干细胞,异体HSCT排异发应和高死亡率(30%~50%)限

制了其使用。回顾干细胞治疗AD近30年研究历程,主要启示如下:①尽管HSCT治疗难治性

AD显示出一定疗效,但复发问题依然存在,研究数据显示,1年复发率约为40%;②清髓预处理

(白细胞降至0)的并发症发生率高,移植相关死亡率高(2%~17%),感染是主要死亡原因;③非

清髓预处理可显著降低并发症发生率和死亡率;④高强度免疫抑制(以环磷酰胺为主)联合自

体HSCT治疗早期无心肺疾病进展、预后差的弥漫性系统性硬化病(diffusecutaneoussys

temicsclerosis,dcSSc)已被纳入2023年EULAR系统性硬化病(SSc)治疗推荐[4];

⑤非清髓性环磷酰胺治疗不联合自体HSCT对部分AD患者(如狼疮肾炎)也具有一定的疗

效;⑥HSCT治疗AD的机制主要是移植预处理方案中大剂量放化疗的免疫清除,T细胞、B细

胞再生过程中诱导免疫耐受,免疫重建过程中达到新的免疫平衡。综上所述,自体HSCT对AD

具有一定疗效,但由于费用高、并发症发生率高、死亡率高、所需条件高(层流病房),难以在

临床常规开展,无法满足临床需求。间充质干细胞(mesenchymalstem/stromalcell,M

SC)是骨髓中存在的另一类基质细胞(stromalcell),2007年首次应用异体骨髓MSC移植(MS

Ctransplantation,MSCT)治疗难治