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质子超高剂量率（FLASH）放疗研究进展

【摘要】超高剂量率（FLASH）放疗作为放射治疗的新模式，能够在控制肿瘤

的同时显著减少对周围正常组织的损伤。自2014年正式命名以来，FLASH放疗

的研究不断增加，并且在2019年进入了指数级发展期。研究显示，电子、光子、

质子均可诱发FLASH效应，而质子束能够克服入射深度浅、穿射剂量高的物理局

限，被认为是最有效的解决方案。本文从细胞、动物、临床水平的研究，汇总F

LASH质子治疗既往研究成果，归纳FLASH效应机制的假说，旨在为推进FLASH

质子治疗研究和临床转化提供参考。

【关键词】放射疗法；超高剂量率放射疗法；质子放射疗法；肿瘤控制；

并发症

放疗作为肿瘤治疗的重要手段之一，实现治愈和治疗不良反应之间的平衡一

直是临床放疗追求的目标。近年来，超高剂量率放疗（简称FLASH放疗、闪疗）

作为放疗的新模式，显示出了巨大潜力，其使用比常规剂量率（conventional

doserate，简称CONV）放射治疗（3~10Gy/min）高几百倍以上的剂量率（≥40

Gy/s）进行剂量输送，可以在给出相似的肿瘤控制能力的前提下，减少辐射诱导

的正常组织损伤［1-3］。在射线质的选择上，电子［2］、光子［4］、质子［5］

均有发现FLASH效应的相关研究报道，但是，电子束的深度剂量分布特点仅限于

治疗浅表肿瘤，光子在肿瘤下游的穿射剂量增加了周围正常组织的暴露面积，而

超高剂量率质子放射治疗（FLASHprotonradiotherapy，FLASH‐PT）有机会克

服上述局限成为更安全有效的FLASH放疗解决方案［6］。因此，本文将从细胞、

动物、临床水平的研究，汇总FLASH‐PT既往研究成果，归纳FLASH‐PT效应机

制的假说，旨在为推进FLASH‐PT研究和临床转化提供参考。

一、FLASH‐PT相关细胞实验

在正常细胞体外实验方面，Buonanno等［5］关于人胚肺成纤维细胞（IMR9

0）的研究发现，相比于常规剂量率质子放射治疗（CONV‐PT），FLASH‐PT在

减轻长期不良反应方面具有优势。将IMR90细胞的20Gy分别以0.05、100、100

0Gy/s照射，1个月后测得衰老细胞的比例分别为80%、58%、39%；将IMR90细

胞的20Gy分别以0.2、1000Gy/s照射，1个月后测得FLASH组（1000Gy/s）与

炎症反应相关的转化生长因子β1（transforminggrowthfactor‐β1，TGF‐

β1）仅增加0.4倍，而CONV组（0.2Gy/s）组增加了2.7倍。但对于急性效应

来说，只有在大剂量照射时，FLASH‐PT才能够增加IMR90细胞的存活率［5，7］。

这可能是在体外常氧（21%）条件下，细胞氧浓度远高于体内正常细胞的氧浓度

（3%~7%），因此需要更高的剂量才能诱导耐辐射的缺氧环境［8］。未来可以通

过在不同的氧张力下进行体外研究来确定理想的FLASH放疗照射条件。

二、FLASH‐PT相关动物实验

在过去的几年中，FLASH‐PT对肿瘤的控制和减少正常组织不良反应的能力

已经在多种遗传背景的临床前模型中得到了证实。但也有部分研究给出了阴性结

果，即FLASH‐PT后组织损伤加重。

1.FLASH‐PT与CONV‐PT具有相似或者甚至更好的肿瘤控制：研究表明，F

LASH‐PT可以产生与CONV‐PT相似或者更好的抗肿瘤反应。无论是在上皮源性

肿瘤（口腔癌、胰腺癌）还是间叶源性肿瘤（肉瘤），FLASH‐PT和CONV‐PT

均对肿瘤的控制相当［9-11］。并且Sørensen等［12］在皮下乳腺癌小鼠模型

证实，FLASH‐PT（51Gy）和CONV‐PT（49Gy）之间的50%肿瘤控制的剂量（50%

tumorcontroldose，TCD50）值相似。但Shukla等［13］在原位Lewis肺癌

小鼠模型中，对荷瘤小鼠的肺进行18Gy的单剂量照射，并于照射后第5天和第

8天处死小鼠收获肺组织，发现与CONV‐PT（1Gy/s）相比，FLASH‐PT（60Gy/

s）后肺组织中肿瘤细胞数量更少，并且还观察到接受FLASH‐PT的小鼠肿瘤组

织中募集了更多的CD8+T细胞。这种FLASH介导的肺肿瘤免疫微环境的改变可能

是在等剂量照射下FLASH‐PT优于CONV‐PT的原因之一。

2.FLASH