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神经元核内包涵体病

【摘要】神经元核内包涵体病（NIID）是一种以细胞核内出现嗜酸性和p62

阳性包涵体为病理特征的遗传变性病。致病变异为NOTCH2NLC基因5′非翻译区

的CGG异常重复扩增，致病机制主要为RNA毒性和多聚甘氨酸蛋白毒性使相应的

细胞功能受损。该病临床表型呈异质性，可分为以认知障碍、运动障碍、发作性

神经事件、自主神经功能障碍和神经肌肉病为主要表现的不同亚型。头颅磁共振

成像常为诊断提供重要线索，包括弥散加权成像（DWI）皮髓质交界处“绸带征”、

累及放射冠和半卵圆中心的弥漫性脑白质病变、胼胝体压部DWI高信号、局灶性

皮质水肿伴相应脑回表面线状强化等。随着皮肤活组织检查和基因检测的应用，

国内越来越多的NIID患者被确诊，其临床和基础研究方面取得了一些新的进展。

本文重点介绍该病的发病机制、临床表现、辅助检查、诊断和鉴别诊断以及疾病

管理。

【关键词】核内包涵体；神经元；绸带征；NOTCH2NLC基因；CGG重复扩

展

神经元核内包涵体病（neuronalintranuclearinclusiondisease，NIID）

最初是一种以神经元细胞核内出现嗜酸性包涵体为病理特征而命名的神经退行

性疾病。后续研究发现NIID患者的临床表型具有高度的异质性，神经系统是主

要受累的靶器官，但是全身各个系统均可受累［1］。2019年中国及日本多个研

究团队先后报道了东亚地区NIID患者致病变异为人类特异性NOTCH2NLC基因的

5′非翻译区（5′-untranslatedregion，5′UTR）的CGG异常重复扩增［2

-5］。近几年国内越来越多的NIID患者被确诊，在NIID的临床、影像及病理

生理机制方面取得了一些新的进展。因此，我们就NIID的研究现状和展望进行

阐述，以期提高临床医生对该病的认识。

一、发病机制

目前报道的绝大多数NIID患者为NOTCH2NLC基因的杂合型CGG重复扩增所

致，个别患者存在NOTCH2NLC双等位基因的CGG重复扩增，但似乎对NIID的疾

病进展和严重程度不会产生影响［6］。

正常成年人NOTCH2NLC基因5′UTRCGG重复次数不超过40次。CGG重复次

数介于40~60为“中间型”，可见于部分帕金森病、特发性震颤、肌萎缩侧索硬

化或阿尔茨海默病患者，但是这些患者都是在大型的临床队列中进行筛查而诊断，

两者之间的致病性关系尚需要进一步研究［7］。目前研究结果提示，CGG重复

次数大于60次时具有致病性；90~120次左右表现为以认知障碍为主的中枢神经

系统变性病，128~250次左右表现为以神经肌肉病为主的变性病，然而超过300

次多为无症状携带者或轻微症状者［8-9］。其机制可能与不同数目的CGG重复

次数导致该基因甲基化程度不同有关。当重复次数过高时，高CG区发生甲基化

修饰导致该条等位基因表达沉默、功能丧失，因为还有1条正常等位基因所以没

有明显症状；而当重复次数位于致病范围时，该等位基因不发生甲基化，因此可

以转录、翻译，从而产生致病的毒性RNA和（或）毒性蛋白多肽（图1）［10］。

在同一个家系内，目前的研究没有发现NIID患者存在明显的遗传早现现象。大

型的横断面NIID队列研究结果显示，CGG的重复次数和患者的发病年龄之间存

在一定的负相关趋势，但临床的严重程度和重复次数之间的关系尚不明确［9］。

值得注意的是，NOTCH2NLC基因CGG重复扩增相关的NIID主要出现在亚洲东南

部，而在欧美人群中极为罕见［11］。早年在欧美人群中通过病理诊断的NIID

患者，并没有发现NOTCH2NLC基因中存在CGG重复扩增的现象，提示NIID还可

能存在新的致病基因［12］。

目前已知NOTCH2NLC基因CGG重复扩增是NIID的致病突变，然而其具体的

分子致病机制尚未完全明确。NIID患者细胞的RNA原位杂交显示NOTCH2NLC基

因CGG重复扩增可以形成RNA聚集灶，并将Sam68、hnRNPA/B和MBNL1等RNA

结合蛋白募集隔离，从而导致相应的RNA结合蛋白的功能下降，提示RNA毒性机

制参与了NIID的致病过程［10］。在NOTCH2NLC基因5′UTR的CGG重复序列上

游存在一个经典的AUG起始密码子，理论上可以新产生含有多聚氨基酸如多聚甘

氨酸（polyglycine，polyG）的毒性蛋白。在细胞模型、动物模型以及NIID的

患者组织中，初步研究证实存在含有以p