致癌基因和癌症.pptVIP

例如:癌基因过度表达或异常激活可引起肿瘤点突变可激活原癌基因正常膀胱上皮的H-ras与人膀胱癌细胞株的H-ras序列差别只是第一外显子的第12位密码子内一个碱基不同：正常情况下为GGC，膀胱癌的为GTC。基因领域效应（geneterritorialeffects）:在成簇排列的基因之间都有一定长度的旁侧序列，当两个相邻基因之间的间隔序列小于一定长度时，其中一个基因的转录会被抑制。01肿瘤染色体因基因易位（genetranslocation）发生基因重排（generearrangement），则失去基因领域效应。03基因领域效应可抑制C-onc的表达，使其处于非激活状态。02(2)基因易位使原癌基因激活基因扩增、染色体移位、基因重排是过表达的主要机制。01细胞周期蛋白(cyclins)D1在B淋巴细胞瘤、乳腺癌、胃癌中表现为过表达。、02细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物（CKI）CKI与Cyclin竞争性结合Cdk，拮抗Cyclin的作用，阻止细胞经过“检测点”，调节细胞周期。如：当DNA损伤和细胞衰老时，具有转录因子作用的p53增高，抑制其CDK活性，阻滞细胞周期的进行。DNA损伤可以激活原癌基因表达，而p53可以抑制组织中原癌基因表达。如果这种抑制可以奏效，检验点促使细胞修复DNA损伤；但若无法实现，细胞就必须消亡。（四）CKI缺失和突变可导致细胞周期失调01肿瘤抑制子p53抑制细胞生长或引发细胞凋亡。02p53和RB都可认为是肿瘤抑制因子，通常在某种程度上控制细胞增殖。如果缺少它们该控制将不复存在，有利于肿瘤形成。02CIP/KIP家族CKI家族分类：具有广泛抑制作用，包括p21、p27和p57。INK4家族具有特异性抑制作用，包括p15、p16、p18和p19。01在正常细胞中，p21与与Cyclin-Cdk结合，抑制Cyclin-Cdk磷酸化Rb蛋白，阻止细胞进入S期。p21相同过表达可使细胞阻滞在G1期。当细胞在S期发生DNA损伤时，p21可通过其C末端结构域与PCNA直接结合，阻止损伤DNA长链的复制，但损伤DNA的修复不会被p21抑制。当DNA损伤后，p53被激活，继而激活p21基因转录。p16可与CyclinD竞争性地结合Cdk4/6，抑制Cdk4或Cdk6的活性，阻止Rb磷酸化。未磷酸化的Rb与E2F结合，从而使依赖于E2F转录的基因不能转录，阻止细胞由G1期进入S期。01p16基因缺失、突变等可能与肿瘤发生有关。02端粒是位于染色体3′末端的一段富含G的DNA重复序列，端粒和端粒结合蛋白组成核蛋白复合物，广泛存在于真核生物细胞中，具有特殊的功能。端粒酶是由端粒酶RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶，通过识别并结合于富含G的端粒末端，以自身为模板，逆转录合成端粒在某些分裂旺盛的正常组织细胞也有表达，但端粒酶活性极低。五、癌细胞中的端粒酶处于活性状态在某些肿瘤组织，如肠癌中端粒酶活性很高。端粒酶与维持肿瘤细胞的永生性及无限增殖关系密切。正常细胞的分裂次数是有限的。端粒酶的激活是细胞走向永生化的必要途径，而永生化又被认为是肿瘤恶化的必要步骤。肿瘤细胞的端粒长度很短，其继续缩短将导致染色体融合、细胞死亡，而端粒酶的激活可以维持端粒的长度，从而维持肿瘤的继续分裂、增殖和生存。端粒酶的表达，可能是肿瘤形成和发展的共同途径。肿瘤细胞具有比较特异的标记物肿瘤标记物（tumormarker）是指由肿瘤细胞产生、与肿瘤性质相关的一类分子，这类分子不存在于正常成人组织，而是在胚胎或肿瘤组织。意义：它们的存在或量变能提示肿瘤的性质，并有助于了解肿瘤的起源、分化，从而有助于肿瘤的诊断、分类、预后判断及转导治疗。010302标记物的变化与肿瘤生长、转移等有直接的定性、定量的关系。具有特异性，即能与正常细胞、良性肿瘤区别。检测标记物的方法应简便。010203肿瘤标记物应具有以下特点：肿瘤标记物分类

多发骨髓瘤

多发骨髓瘤、慢性淋巴性白血病

22.5~45kD

12kD蛋白质类

本固蛋白

β2微球蛋白

库兴综合征

胚胎绒毛膜、睾丸肿瘤

4.5kD45kD激素类

促肾上腺皮质激素

人绒毛膜促性腺激素

肝肿瘤

骨、肺、白血病、肉瘤

肝、胃、结肠肿瘤

肝、白血病

160kD

95kD

80kD

135kD

34kD酶类标记物

醛缩酶

碱性磷酸酶

谷胱甘肽转移酶

乳酸脱氢酶

前列腺特异性抗原

卵巢、子宫内膜癌

卵巢、乳腺癌

糖蛋白200kD

糖蛋白400kD糖类抗原标记物

CA125