基因测序技术在癌症诊疗中的应用.pdf

基基因因测测序序技技术术在在癌癌症症诊诊疗疗中中的的革革命命性性应应用用

癌症是一种由基因异常驱动的复杂疾病，发生和发展涉及多基因、多步骤的突变积累。传统的癌症诊疗方法主要依赖组织病

理学检查和影像学技术，但在精准医学时代，基因测序技术的突破为癌症的早期筛查、分子分型、靶向治疗、预后评估和耐药

性研究提供了全新的视角和工具。本文将深入探讨基因测序技术在癌症诊疗全流程中的应用，并分析面临的挑战与未来发展

方向。

一一、、癌癌症症早早期期筛筛查查与与风风险险预预测测

1.液液体体活活检检与与循循环环肿肿瘤瘤DNA（（ctDNA））检检测测

液体活检通过分析血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）和外泌体，为癌症早期筛查提供了非侵入性手

段。ctDNA是肿瘤细胞凋亡或坏死释放到血液中的DNA片段，携带与肿瘤组织一致的突变特征。例如：结直肠癌筛查：通过

检测血液中APC、KRAS、TP53等基因的突变，结合甲基化标记物（如SEPT9），液体活检的灵敏度可达80%以上，特异性

超过90%。肺癌高危人群监测：利用多基因Panel（如EGFR、ALK、KRAS）检测ctDNA，可发现直径小至3mm的早期病

灶，较传统影像学提前6-12个月预警。

2.遗遗传传性性癌癌症症综综合合征征的的基基因因筛筛查查

约5%-10%的癌症与遗传性基因突变相关。通过全外显子测序（ES）或靶向Panel测序，可识别BRCA1/2（乳腺癌、卵巢

癌）、APC（结直肠癌）、RET（甲状腺髓样癌）等致病性胚系突变。例如：BRCA1/2突变携带者：终生乳腺癌风险高达

72%，建议从25岁起每年进行乳腺MRI筛查，并可预防性使用PARP抑制剂奥拉帕利。林奇综合征筛查：通过检测MLH1、

MSH2等错配修复基因突变，可指导结直肠癌和子宫内膜癌的早期干预。

二二、、分分子子分分型型与与个个体体化化治治疗疗决决策策

1.肿肿瘤瘤驱驱动动基基因因的的精精准准识识别别

基于全基因组测序（GS）或全外显子测序（ES），可绘制肿瘤的突变图谱，区分“驱动突变”（如EGFRL858R）和“乘客

突变”。例如：非小细胞肺癌（NSCLC）：根据EGFR、ALK、ROS1、RET等基因变异，可细分为10余种分子亚型，对应不

同的靶向药物选择。乳腺癌分子分型：通过检测ER、PR、HER2状态及PIK3CA、ESR1突变，将乳腺癌分为LuminalA/B、

HER2阳性、三阴性等亚型，指导内分泌治疗或化疗。

2.靶靶向向治治疗疗与与伴伴随随诊诊断断

基因测序已成为靶向药物使用的必要条件。美国FDA已批准超过50种靶向药物，均需通过伴随诊断（CDx）检测特定生物标

志物：EGFR抑制剂：吉非替尼、奥希替尼针对EGFR敏感突变（exon19缺失、L858R），但对T790M耐药突变无效。HER2

靶向治疗：曲妥珠单抗（赫赛汀）仅对HER2扩增或过表达的乳腺癌、胃癌患者有效。NTRK融合抑制剂：拉罗替尼对携带

NTRK1/2/3融合的多种实体瘤（如婴儿纤维肉瘤）显示显著疗效。

3.免免疫疫治治疗疗生生物物标标志志物物挖挖掘掘

通过测序分析肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和PD-L1表达，可预测免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效：高

TMB肿瘤（如黑色素瘤、肺癌）：对PD-1抑制剂响应率可达40%-60%。dMMR/MSI-H型肿瘤：帕博利珠单抗获批用于所有

MSI-H实体瘤的二线治疗，成为首个“泛癌种”适应症药物。

三三、、预预后后评评估估与与复复发发监监测测

1.微微小小残残留留病病灶灶（（MRD））检检测测

术后或化疗后，通过超高灵敏度测序（如ddPCR、NGS）检测ctDNA，可评估MRD状态：结直肠癌：术后ctDNA阳性患者复

发风险是阴性组的18倍，中位无病生存期（DFS）缩短7个月。乳腺癌：MRD检测可提前9.4个月预警复发，指导早期干预。

2.克克隆隆演演化化与与耐耐药药机机制制解解析析

纵向动态监测肿瘤基因组变异，可揭示耐药克隆的进化路径：EGFRT790M突变：一代EGFR抑制剂治疗9-13个月后，50%-

60%患者出现T790M耐药，需换用三代药物奥希替尼。BRCA1/2回复突变：导致PARP抑制剂耐药，需联合ATR抑制剂（如

ceralasertib）逆转耐药。

四四、、耐耐药药性性研研究究与与联联合合治治疗疗策策略略

1.耐耐药药突突变变的的分分子子机机制制

靶向药