药物的构效关系.ppt

先导化合物优化的基本方法(一)、生物电子等排生物电子等排体：凡具有相似的物理、化学性质又能产生相似或相互拮抗的生物活性的分子或基团都为生物电子等排体。生物电子等排可分为经典和非经典两大类型。经典的生物电子等排体有：1．一价电子等排体：如－F、－Cl、－OH、－NH2、－CH3等。2．二价电子等排体：如－O－、－NH－、－CH2、－S－。3．三价电子等排体：如－N＝、－CH＝。4．四价电子等排体：如＝C＝、＝N+＝等。非经典的生物电子等排体有：1．可相互替代性基团，如－CH＝CH－、－S－、－O－、－NH－、－CH2－。2．环与非环结构的相互替代，如用吡咯环代替利多卡因分子中的二乙胺基，得到吡咯卡因，其局麻作用与利多卡因相似。第31页，共46页，星期日，2025年，2月5日生物电子等排应用：H2受体拮抗剂的开发以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强第32页，共46页，星期日，2025年，2月5日(二)、前药前药：化合物在体外无活性或活性较小，在体内经转化，变成活性物质而产生药理作用的化合物。化合物百浪多息在体内可经代谢产生活性物质磺胺而起作用；奥司他韦为奥司他韦酸的前药第33页，共46页，星期日，2025年，2月5日关于药物的构效关系第1页，共46页，星期日，2025年，2月5日背景介绍新药研究的主要目的是发明、发现结构新颖并且安全、有效的新药，新药研究的重点是发现先导化合物及优化先导化合物，从而开发出在临床上使用的、可用于治疗各种疾病的安全、有效的药物。实例：青霉素的发现磺胺类药物的发明青蒿素的发现第2页，共46页，星期日，2025年，2月5日主要内容掌握熟悉熟悉寻找新药或先导化合物的基本途径受体间相互作用对药效的影响先导化合物的优化;药物的结构修饰的目的和方法学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结药物的构效关系与新药研究知识学以致用第3页，共46页，星期日，2025年，2月5日重点难点寻找新药或先导化合物的基本途径理化性质对药效的影响受体间相互作用对药效的影响学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用药物的构效关系与新药研究知识第4页，共46页，星期日，2025年，2月5日第一节第二节药物的化学结构与药效的关系第二节新药研究知识简介学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用药物的构效关系与新药研究知识第5页，共46页，星期日，2025年，2月5日第一节第二节相同几何结构的化合物会有相似的药效，如双酚A有弱雌激素作用；有立体异构的药物，该药物的不同异构体药效不同。利用前药原理制备优良的药物是药物结构修饰改造的常用方法学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用药物的构效关系与新药研究知识第6页，共46页，星期日，2025年，2月5日第一节第二节药物的药效与其结构密切相关，表现为如下三个方面：1、药物产生作用的主要因素；2、理化性质对药效的影响：(1)溶解度和分配系数；(2)酸碱性和离解度；3、受体间相互作用对药效的影响：(1)药物与受体的相互键合作用；(2)药物的各功能基团；(3)药物的电荷分布；(4)立体因素1、先导化合物的发现方法归纳为9点：(1)随机(青霉素)；(2)天然产物(生物碱)；(3)内源性物质(激素)；(4)药物代谢物(磺胺类药物)；(5)临床副作用、老药新用及模仿(me-too)结构改造；(6)基于生物大分子的CADD；(7)组合化学和HTS；(8)中间体(9)生物工程、寡义核苷酸技术、单克隆技术等新技术。2、先导化合物的优化：结构改造、电子等排、前药、QSAR3、药物的结构修饰：(1)修饰的目的(2)修饰的方法学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用药物的构效关系与新药研究知识第7页，共46页，星期日，2025年，2月5日单选题多选题问答题学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用案例分析药物的构效关系与新药研究知识第8页，共46页，星期日，2025年，2月5日药物的化学结构与药效的关系药物的化学结构与活性的关系，简称构效关系（StructureActivityRelationships，SAR）磺胺类药物结构青霉素类药物结构巴比妥类药物结构结构非特异性药物:药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结构关系不大，当结构有所