肺浸润性黏液腺癌治疗进展.pdfVIP

肺浸润性黏液腺癌治疗进展

【摘要】肺浸润性黏液腺癌（invasivemucinousadenocarcinoma，IMA）属于

肺腺癌的一种特殊亚型，其组织学特点是肿瘤内含有丰富的黏液，具有独特的临

床病理特征和免疫表型。关于IMA的病因及发病机制缺乏专门的深入研究，一般

认为与普通型肺腺癌相同。由于发病率相对较低，目前对IMA的大规模研究较少，

本文旨在从现有的研究进展中归纳和总结IMA的治疗方法，包括手术切除、化学

治疗、靶向治疗、免疫治疗和新的治疗方法及这些治疗方法相互的联合，并且探

讨了这些最新治疗进展对预后的影响。

肺浸润性黏液腺癌（invasivemucinousadenocarcinoma，IMA）是肺腺癌

中一个独特的组织学亚型，属于非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，

NSCLC）的范畴［1］。IMA与其他肺腺癌的显著不同是黏液蛋白（一种黏性凝

胶状物质，对病理诊断至关重要）的过量分泌。世界卫生组织对纯黏液腺癌的定

义是：肺肿瘤细胞包括杯状和（或）柱状细胞，分泌大量的细胞外黏液，占肿瘤

体积的50%以上［2］。基于IMA独特的分子生物学特征，现对其临床特点、治

疗和总体预后的研究进展进行综述如下。

一、分子生物学特征

IMA具有特殊的基因表达谱，KRAS突变是IMA中最常见的驱动基因突变（6

3%~90%），其次是NRG1融合（7%~27%），与非黏液性腺癌（non-IMA）相比，I

MA的EGFR突变率较低（仅为0~5%），而ALK重排率（2.2%）和ERBB2突变率（1.

2%）相对较高。在KRAS阴性的IMA中观察到罕见的基因突变，如HER2、BRAF

和PI3KA突变，以及罕见的基因融合，如TRIM4-BRAF、VAMP2-NRG1和CD74-

NRG1融合［3］。目前只有少数研究关注了IMA中PD-L1的表达及肿瘤突变负

荷（TMB）情况。对3577例具有黏液特征的肺腺癌（LUADMuc）患者进行基因图

谱分析，与无黏液成分的肺腺癌（LUADNon-muc）（3206例）相比，LUADMuc（3

71例）的肿瘤突变负荷（TMB）较低（中位数：6.8vs.8.5mut/Mb，P0.001），

PD-L1肿瘤比例评分（中位数：0vs.5%，P0.0001）均较低［4］。

二、临床特点

IMA在所有原发性肺癌患者中的发病率为0.2%（1783/1154742），在原发性

肺腺癌切除术患者中的发病率为1.5%（531/35406），在诊断时，约70%的IMA

是Ⅰ期或Ⅱ期［5］。由于肿瘤细胞分泌大量的细胞外黏液，阻塞上呼吸道引起

肺炎，作为晚期肺癌常见的并发症，肺炎是病情恶化和死亡的主要原因。当炎性

细胞渗出明显时，肺癌甚至被肺部感染掩盖，有文献报道了1例IMA被误诊为肺

部放线菌病的病例［6］。影像学上，IMA通常表现为离散的、孤立的多灶性和

多叶性实变，类似于大叶性或多叶性肺炎，尤其是疾病早期时要注意与肺炎的鉴

别。56.2%的IMA位于下肺叶［5］，可能与重力有关，胸膜侵犯少见。IMA主要

发生肺内转移，即使在确诊为肺内广泛转移的患者中，IMA也很少发生淋巴结或

远处转移［7］。且IMA的肿瘤大小通常比原发性肺非黏液腺癌（INMA）大［5］，

可能的原因是：IMA主要是KRAS突变，KRAS突变的肿瘤可能比没有KRAS突变的

肿瘤生长得更快。

三、治疗

1.化疗：术后以铂类药物为基础的辅助化疗仍然是Ⅱ、ⅢA期NSCLC的标准

治疗方法［8］，几乎所有晚期的IMA患者都接受了常规化疗（CTx）。传统的观

点认为IMA对铂类、培美曲塞和贝伐珠单抗联合治疗具有一定的敏感性。但是C

ha等［9］发现72.2%的IMA患者使用了非TKI化疗。未治疗的IMA患者的OS

明显优于未治疗的INMA患者。接受非TKICTx治疗的IMA患者的OS与未治疗的

IMA患者相比没有改善。然而，在INMA患者中，对于具有靶向突变的患者，TKI

治疗后的OS最好，其次是非TKICTx治疗。接受非TKICTx治疗的IMA和INMA

患者的PFS相似。因此，Ⅳ期IMA具有独特的临床病理特征，且侵袭性可能低于

INMA。由于非TKICTx可能对IMA患者无益，因此需要新的治疗方法。

2.靶向治疗：以往关于IMA靶向治疗的研究很少［10］，传统观点认为IMA

患者通常不适合靶向治疗，因