《细胞代谢调控》课件.pptVIP

*************************************代谢整合的概念代谢通路整合细胞内不同代谢通路通过共享中间产物、酶调控和能量状态相互连接，形成复杂网络。例如，糖酵解产生的丙酮酸可进入三羧酸循环产生能量，也可用于氨基酸和脂肪酸合成，这种灵活性确保细胞根据需求调整代谢流向。组织器官间整合不同组织有特定的代谢特点，通过分泌代谢物和激素相互协调。例如，肝脏在禁食时通过糖异生维持血糖，为大脑提供能源；肌肉释放丙氨酸和谷氨酰胺，为肝脏提供糖异生底物；脂肪组织释放脂肪酸，为多种组织提供能源。整体性和系统性代谢整合体现了生物系统的整体性和系统性。营养摄入、能量消耗、激素调节和神经控制等多种因素共同作用，维持机体代谢平衡。这种整合使机体能够适应不同的生理和环境条件，如进食、禁食、运动和压力等。PI3K-AKT信号通路受体激活胰岛素等生长因子结合受体，激活受体酪氨酸激酶PI3K激活磷脂酰肌醇-3-激酶被招募并活化，催化PIP2转化为PIP3AKT活化AKT通过PH结构域结合PIP3，被PDK1和mTORC2磷酸化激活下游效应活化的AKT磷酸化多种底物，调控代谢、生长和生存PI3K-AKT信号通路是胰岛素和类胰岛素生长因子(IGF)调控代谢的主要途径。胰岛素激活此通路后，AKT可磷酸化多种代谢相关靶蛋白，对代谢产生广泛影响：促进葡萄糖摄取（通过GLUT4转位）、加强糖酵解（激活6-磷酸果糖-2-激酶）、增加糖原合成（抑制GSK3）、促进脂肪酸和胆固醇合成（激活SREBP转录因子）等。AMPK信号通路2能量感应AMP/ATP比值上升指示细胞能量不足AMPK的γ亚基具有AMP结合位点，当AMP浓度升高（能量不足）时，AMPK构象改变，有利于上游激酶LKB1的磷酸化激活。钙离子升高也可通过CaMKKβ激活AMPK。合成途径抑制抑制消耗ATP的生物合成过程AMPK磷酸化并抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、HMG-CoA还原酶等合成酶，减少脂肪酸和胆固醇合成；同时抑制mTORC1，减少蛋白质合成。分解途径激活促进产生ATP的代谢途径AMPK促进脂肪酸氧化（通过抑制ACC减少丙二酰CoA产生）、线粒体生物合成（通过PGC-1α）和自噬（通过ULK1），增加ATP产生和底物供应。代谢重编程协调调整代谢流向AMPK通过磷酸化多种转录因子和辅激活因子（如CREB、FOXO、PGC-1α等），长期调整代谢基因表达谱，实现代谢适应。mTOR信号通路营养感应mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是细胞营养状态的核心感应器。mTOR存在于两个不同的复合体中：mTORC1和mTORC2。其中mTORC1对氨基酸（特别是亮氨酸）、葡萄糖和氧气等营养物质高度敏感，而mTORC2主要响应生长因子信号。通路调控mTORC1的活性受多种上游信号调控：PI3K-AKT通路（生长因子信号）激活mTORC1；AMPK（能量感应）抑制mTORC1；氨基酸通过RagGTPase激活mTORC1；TSC1/2复合体是mTORC1的关键负调节因子。mTORC2的调控机制尚不完全清楚，但已知其可被PI3K活化，并受核糖体结合的影响。代谢调节作用mTORC1激活后促进蛋白质合成（通过S6K和4E-BP1）、脂质合成（通过SREBP）和核苷酸合成，同时抑制自噬（通过ULK1）和溶酶体生物合成（通过TFEB）。mTORC2则主要通过激活AKT和SGK1影响代谢，促进葡萄糖摄取、糖酵解和脂质合成。总体而言，mTOR通路在充足的营养条件下促进合成代谢，而在营养缺乏时被抑制，允许分解代谢占主导地位。第八章：转录因子与代谢调控低氧响应因子HIF-1α是低氧条件下激活的关键转录因子，调控糖酵解、红细胞生成和血管形成等多个过程。在氧气充足时，HIF-1α被氧依赖性脯氨酸羟化酶（PHD）修饰并通过VHL介导的泛素化途径降解；在低氧时，PHD活性抑制，HIF-1α稳定并激活靶基因。生长调控因子c-Myc是一个强效的转录因子，在细胞生长和代谢重编程中发挥关键作用。c-Myc通过调控参与糖酵解、谷氨酰胺代谢和核苷酸合成的基因，促进快速增殖细胞所需的代谢变化。许多肿瘤中c-Myc过度表达，导致代谢异常。应激响应因子p53作为抑癌基因，除了调控细胞周期和凋亡外，还参与代谢调控。p53可抑制糖酵解、促进线粒体呼吸、调节脂质代谢和抗氧化反应。这些代谢调控功能是p53抑癌作用的重要组成部分，有助于维持细胞代谢平衡和基因组稳定性。转录因子概述定义和功能转录因子是一类能够特异性结合DNA特定序列并调控基因表达的蛋白质。它们通常