氧化应激与动脉粥样硬化研究进展课件.pptVIP

*************************************线粒体靶向抗氧化剂MitoQ由辅酶Q10和三苯基膦阳离子(TPP+)连接而成，TPP+使分子能够特异性富集在线粒体内，浓度可达血浆的几百倍。MitoQ通过直接清除线粒体内活性氧和维持线粒体膜电位，有效保护线粒体功能。在ApoE-/-小鼠模型中，MitoQ显著减轻动脉粥样硬化斑块面积和炎症反应。SS-31(Elamipretide)一种靶向线粒体内膜心磷脂的小肽，通过稳定线粒体内膜结构和呼吸链超级复合体，减少电子泄漏和活性氧产生。SS-31还可促进线粒体生物合成和自噬，改善线粒体质量控制。临床研究显示，SS-31在缺血性心脏病和心力衰竭患者中表现出良好的安全性和疗效。SkQ1由质体醌和TPP+构成的线粒体靶向抗氧化剂，作用机制类似MitoQ但抗氧化能力更强，在更低浓度下即可发挥保护作用。SkQ1具有显著的抗衰老和器官保护作用，在动物模型中可减轻高脂饮食诱导的血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化，其眼用制剂已在临床使用。MitoTEMPO线粒体靶向的超氧化物歧化模拟剂，可特异性清除线粒体内的超氧阴离子。研究表明，MitoTEMPO可有效减轻血管内皮细胞的氧化应激和炎症反应，改善高血压和糖尿病小鼠的内皮功能和血压调节，为治疗代谢性心血管疾病提供了新选择。Nrf2激活剂Nrf2信号通路概述核因子E2相关因子2(Nrf2)是调控抗氧化基因表达的主要转录因子，在静息状态下被Keap1锚定在细胞质中并被降解。氧化应激条件下，Nrf2从Keap1中释放，转位至细胞核，与抗氧化反应元件(ARE)结合，启动抗氧化酶和解毒酶的转录。Nrf2调控的基因包括SOD、GPx、CAT、HO-1和NQO1等，共同构成了机体抵抗氧化应激的第二道防线。药物研发进展硫代硫酸钠(STS)：通过与Keap1巯基结合，促进Nrf2核转位。临床研究表明，STS可显著降低动脉粥样硬化患者炎症标志物和氧化应激水平。二甲基富马酸(DMF)：已获FDA批准用于治疗多发性硬化症，其机制之一是激活Nrf2通路。动物实验显示DMF可减轻高脂饮食诱导的动脉粥样硬化。齐墩果酸：来源于中草药的天然产物，通过抑制Keap1-Nrf2相互作用，有效激活Nrf2通路。临床前研究表明其具有显著的抗动脉粥样硬化和抗炎作用。临床应用前景已有多项临床试验证实Nrf2激活剂的心血管保护作用。例如，富含Nrf2激活剂的饮食干预可显著降低冠心病患者炎症标志物和氧化应激水平，改善内皮功能。与直接抗氧化剂相比，Nrf2激活剂的优势在于可持续激活细胞内源性抗氧化系统，产生长期保护作用，且不干扰生理性活性氧信号通路。未来研发方向包括开发组织特异性Nrf2激活剂，实现精准靶向治疗。抗炎策略IL-1β抗体(Canakinumab)特异性中和IL-1β，抑制炎症级联反应NF-κB抑制剂抑制炎症转录因子，降低炎症因子表达NLRP3炎症小体抑制剂阻断炎症小体活化，减少IL-1β和IL-18释放4巨噬细胞极化调节剂促进巨噬细胞向M2型极化，增强抗炎作用炎症反应与氧化应激密切相关，相互促进，共同加速动脉粥样硬化进展。近年来，针对炎症通路的靶向治疗策略取得重要突破，为动脉粥样硬化的治疗提供了新思路。CANTOS研究证实，IL-1β单克隆抗体Canakinumab可显著降低心血管事件风险，为炎症假说提供了直接证据。此外，NLRP3炎症小体抑制剂如MCC950，NF-κB抑制剂如BAY11-7082，以及促进巨噬细胞向M2型极化的化合物如IL-4和IL-13，在动物模型中均显示出良好的抗动脉粥样硬化作用。这些策略与抗氧化治疗联合使用，有望产生协同效应，为心血管疾病的综合防治开辟新途径。他汀类药物的抗氧化作用提高内皮一氧化氮合酶活性他汀类药物通过激活PI3K/Akt信号通路，促进eNOS的磷酸化，增加NO产生，改善内皮功能。同时，他汀还可促进eNOS与热休克蛋白90(HSP90)的相互作用，稳定eNOS二聚体结构，减少eNOS解偶联现象，降低超氧阴离子产生。抑制NADPH氧化酶他汀类药物可减少Rac1的异戊二烯化，抑制其膜转位和活化，从而降低NADPH氧化酶活性。研究表明，阿托伐他汀治疗可显著降低冠心病患者单核细胞NADPH氧化酶表达和活性，与LDL降低程度独立。这一作用被称为他汀类药物的多效性作用。增强抗氧化酶表达他汀类药物可激活Nrf2通路，促进抗氧化酶基因转录。临床研究表明，他汀治疗可显著增加冠心病患者红细胞SOD和GPx活性，改善抗氧化能力。此外，他汀还可上调血管细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的表