神经系统肿瘤分类与治疗课件 .pptVIP

*************************************神经系统肿瘤的表观遗传学研究1非编码RNA调控miRNA、lncRNA、circRNA的调控网络组蛋白修饰乙酰化、甲基化、磷酸化等翻译后修饰DNA甲基化基于全基因组甲基化谱的肿瘤分类表观遗传学改变在神经系统肿瘤发生发展中起关键作用。DNA甲基化谱是目前最可靠的胶质瘤分子分类工具，可识别具有不同预后和治疗反应的亚型。G-CIMP表型胶质瘤与IDH突变相关，具有广泛的高甲基化状态，预后相对较好。甲基化分析还能识别组织学难以区分的实体，如脑膜瘤样胶质瘤和实际脑膜瘤。组蛋白修饰异常也在神经肿瘤发生中发挥重要作用。H3K27M突变导致的组蛋白甲基化模式异常是弥漫性中线胶质瘤的标志性改变。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)如伏立诺他和帕比司他在胶质瘤临床试验中显示出一定疗效。非编码RNA特别是miRNA在胶质瘤发生、侵袭和耐药中扮演重要角色，如miR-21促进胶质瘤侵袭，miR-128抑制胶质瘤干细胞自我更新。靶向表观遗传调控的治疗策略正成为研究热点。神经系统肿瘤的代谢研究IDH野生型IDH突变型肿瘤代谢重编程是神经系统肿瘤的标志特征之一。IDH突变型胶质瘤产生致癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)，抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，导致组蛋白和DNA甲基化状态改变。IDH野生型胶质母细胞瘤则表现出典型的Warburg效应，即即使在氧气充足的情况下也主要依赖糖酵解。代谢靶向治疗包括针对IDH突变的特异性抑制剂如恩拉扎胺(Enasidenib)和伊沃西德尼布(Ivosidenib)，已在IDH突变型白血病中获批使用，目前正在胶质瘤临床试验中评估。针对糖酵解的二氯乙酸(DCA)和2-脱氧葡萄糖(2-DG)也显示出抑制胶质瘤生长的潜力。代谢标志物如2-HG可通过MR波谱无创检测，用于监测IDH突变型胶质瘤的治疗反应，有望成为精准医疗的重要工具。神经系统肿瘤的干细胞研究肿瘤干细胞理论神经系统肿瘤干细胞是具有自我更新和多向分化能力的细胞亚群，被认为是肿瘤复发和治疗抵抗的源头。这些细胞表现出神经干细胞样特性，但存在遗传和表观遗传改变。胶质瘤干细胞可能起源于神经干细胞、神经前体细胞或去分化的成熟神经胶质细胞。干细胞靶向治疗针对胶质瘤干细胞的治疗策略包括诱导分化、抑制自我更新信号通路和靶向干细胞特异性标志物。Notch抑制剂、Hedgehog通路抑制剂和Wnt/β-catenin通路抑制剂是研究较多的靶向药物。此外，表观遗传调控剂如组蛋白去乙酰化酶抑制剂和DNA甲基化抑制剂也可影响干细胞状态。干细胞标志物常用的神经系统肿瘤干细胞标志物包括CD133、CD44、Nestin、SOX2、OLIG2等。这些标志物不仅用于干细胞分离和鉴定，也是潜在的治疗靶点。单细胞测序技术揭示了干细胞群体的异质性，不同亚群可能具有不同的功能特征和治疗反应。神经系统肿瘤的血管生成研究血管生成机制神经系统肿瘤血管生成涉及多种信号通路，以VEGF/VEGFR为核心，同时包括PDGF、HGF、Ang/Tie和Notch等通路。胶质母细胞瘤中的缺氧诱导因子(HIF-1α)激活VEGF表达，促进内皮细胞增殖和迁移。抗血管生成治疗贝伐单抗(Bevacizumab)是FDA批准用于复发性胶质母细胞瘤的抗VEGF单抗，可改善影像学反应和无进展生存期，但对总生存期影响有限。多靶点酪氨酸激酶抑制剂如瑞戈非尼、卡博替尼等在临床试验中显示出一定活性。血管标志物微血管密度(MVD)、VEGF表达水平和血管通透性等是评估肿瘤血管生成的常用指标。循环内皮前体细胞(CEPs)和血管生成因子水平可作为抗血管生成治疗的反应标志物。动态增强MRI可无创评估肿瘤血管渗透性。神经系统肿瘤的血管形成具有独特特点，表现为高度扭曲、渗漏和功能异常的血管网络。这些异常血管导致肿瘤内部缺氧和不均匀的药物分布，影响治疗效果。研究发现，胶质瘤干细胞能分泌多种促血管生成因子，并可能分化为内皮细胞样细胞，参与血管拟态形成。神经系统肿瘤的免疫逃逸机制免疫检查点PD-1/PD-L1通路是神经系统肿瘤主要的免疫抑制机制之一。胶质母细胞瘤中PD-L1表达增高，与肿瘤恶性度和预后不良相关。此外，CTLA-4、TIM-3、LAG-3等多种免疫检查点分子在肿瘤微环境中共同作用，形成多层次的免疫抑制网络。肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是胶质瘤微环境中最丰富的免疫细胞，可占肿瘤细胞总数的30-50%。胶质瘤中的TAMs主要呈M2极化表型，分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，抑制T细胞功能并促进肿瘤生长。CSF-1R抑制剂和C