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pH值对注射乳剂稳定性的作用：zeta电位和粒径测试关联性

关键词：ELS，DLS，滴定系统，自动化，zeta电位，pH，Litesizer™500，水包油

乳液，静脉输液

1介绍

静脉脂肪乳注射液被用作全部的肠胃外营养和亲脂性药物的载体。它们是典

型的水包油乳液，脂肪液滴中乳化剂的帮助下分散于水相中。对于这些配方，乳液

稳定性是最有挑战性的参数。如果乳液不稳定、絮凝、奶油化（例如油滴迁移到乳

剂表面），合并或分裂有可能发生（见图1）。注射乳液在生产过程中必须保持稳

定，包括严酷的灭菌步骤、加入渗透试剂、pH调整试剂或防腐剂，以及保质期内

的过程。

图1水包油乳液当颗粒电荷绝对值减少时降解过程。絮凝是可逆过程，合并和破坏不是。

对于水包油乳液，一个重要的稳定性指标是油滴携带的静电荷。带有大的正或

负电荷颗粒在溶液中会相互排斥，不絮凝（图1）。油滴表面电荷由乳液的zeta电

位代表，由液滴电泳移动定义的表面电荷符号和大小表征。

在一个典型对水包油乳液中，zeta电位越负，乳液越稳定。基于经验，水包油

静脉注射乳剂有zeta电位大于30mV的绝对值认为是稳定的。

通常情况下颗粒表面电荷的决定离子是H+/OH−，颗粒的净电荷直接与分散剂

的pH值相关。同样，pH对乳剂稳定性有很大影响。然而，静脉脂肪乳剂关于pH

有其它的约束。需要考虑单独部分的化学稳定性来保护生物活性。而且，考虑行政

流程，最终的pH值应该接近生理（pH7.4）。因此，研究pH的影响是静脉脂肪乳

剂生产过程的一个基本步骤。

这篇应用报告用Litesizer™500和定制的运行pH上升和下降滴定系统研究了

静脉注射液。也测试了Zeta电位、粒径和透光率。

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等电点定义为zeta电位等于0对应的pH值，颗粒不带净电荷。接近等电点，

颗粒间的吸引力超过排斥力，一般导致颗粒团聚和乳液降解。我们不仅寻找乳液的

等电点，也找到它稳定极限对应的pH值。

2实验设计

研究一个药用水包油静脉乳液的应用。它包含用大豆油作增溶剂和蛋黄卵磷脂

作乳化剂在水中形成的高度亲脂性药物。Litesizer™500颗粒分析仪搭配FM10流动

模块，滴定系统配件用于进行研究。

原始样品用去离子水稀释到最终的浓度0.0098%。在滴定系统的烧杯中加入

10mL样品。NaOH（pH=12）和HCl（pH=1）用于滴定步骤。每次滴定步骤后自

动测试pH值，接下来是zeta电位和粒径系列测试，包含三次重复。Zeta电位和粒

径测试在一个欧米伽样品池中进行。ELS测试的电压由仪器自动调节。粒径测试用

背散射角度，滤光和聚焦位置由仪器自动设置。所有的测试在25℃下进行。

3结果与讨论

制备样品最初的pH值是5.39。我们进行两个系列的测试。第一个是pH上升

，即样品用NaOH的逐渐碱化（图2）。第二个是pH值下降，即样品用HCl的酸

化（图3）。实验上升和下降实验收集的数据，和样品透光率平均值，如表1所示

。

在两个实验（pH=5.39）的起点，我们观察到zeta电位的平均值是-30mV和粒

径平均峰值超过200nm，对应一个可见稳定的乳液。

正如预期，在pH上升实验（图2）用NaOH增加pH导致zeta电位绝对值稳

定增加，pH=9.35时数值增加到-60mV。这是由于负电荷氢氧根的释放，导致颗粒

的净电荷增加。引人注意的是，粒径和透光率在在上升实验过程中都没有明显的改

变（见表1，6-10行），表明乳液稳定性在最初的pH已经很好，没有随着油滴净

电荷的增加显著改变。

用HCl降低pH导致zeta电位绝对值持续减小（图3），正如预期正电荷氢离

子释放逐渐中和油滴的负电荷。pH值将至3.58时zeta电位平均值是-14mV，这对

乳液稳定性有很小的影响正如粒径峰值和透光率数值为改变所证实。

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图2pH上升时乳液zeta电位和粒径测试。红色：zeta电位平均值，单位mV。灰色：光强模式

下粒径峰值，单位nm。结果是三次连续测试的平均值。

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