药物动力学：第二章 口服药物的吸收.ppt

**一、解离度和脂溶性（一）解离度构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。pH－分配假说（pH-partitionhypothesis）：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数的学说。第三节影响药物吸收的物理化学因素**-Hendreson-Hasselbalch方程式：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数，弱酸性药物：pKa–pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物：pKa–pH=lg(Ci/Cu)式中Cu，Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。-通常药物在小肠中的吸收比pH－分配假说所预测的值要高，原因有：①小肠吸收表面微环境比肠内pH低；②小肠吸收表面积大。**（二）脂溶性胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障。评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数（Ko/w,P）。针对单纯扩散的药物**药物脂溶性、分子量与透膜性的关系**药物溶出原理示意图二、溶出速率定义：溶出速率（dissolutionrate）是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。**Noyes-Whitney溶出方程：（一）药物溶出理论在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态（sinkstate）。与Cs相比，C值是很小的，即CsC，C值可忽略不计。影响溶出速度的因素：1.粒径大小2.溶解度3.粘度和温度**（二）影响溶出的药物理化性质1.药物的溶解度弱酸或弱碱性化合物的溶解度与pH的关系密切，胃肠道不同部位的溶出速率不同。弱酸的总溶解度为：(2-9)[HA]是未解离的酸性药物的固有溶解度（用C0表示），[A-]是阴离子浓度。阴离子浓度可用解离常数Ka与C0的乘积表示，则有：（2-10）同理，弱碱性化合物的溶解度为：（2-11）将上述两式分别代入NoyesWhitney方程，则得弱酸性药物的溶出速率方程：同理，弱碱性药物的溶出速率方程：**

2.粒子大小-从NoyesWhitney方程可知，药物的粒子大小与溶出速度有一定关系。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。-粒径和表面积的关系为：S=（6/d）×（W/D）粒子直径（μm）1克粒子的总表面积(cm2)100060100600106000160000临界粒径（criticalparticlesize，CPS）：是指不影响药物吸收的最大粒径（二）影响溶出的药物理化性质**3．多晶型-化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型（polymorphism）。-稳定型：熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢。-亚稳定型：熵值较小、熔点较低、溶解度较大、溶出速度较快。在常温下比较稳定-不稳定型：溶解度大，易于转化为稳定型。-无定型：不必克服晶格能，溶出最快，但在贮存过程中甚至在体内转化成稳定型亚稳定型药物