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手性药物概述手性药物是现代药物研发的核心领域之一。它们具有不同空间构型的能力，对人体健康有着深远影响。本课程将探讨手性药物的基本概念、合成方法、临床应用以及未来发展趋势。z作者：zapp

什么是手性？手性定义手性是指物体与其镜像不能重合的性质。就像左右手一样，彼此互为镜像，但无法完全重合。分子手性分子手性指分子与其镜像不能通过旋转重合。这一特性源于分子中特定原子的空间排布。手性影响手性决定了分子如何与生物受体相互作用，进而影响药物的疗效和安全性。

手性分子的基本概念手性中心通常是连接四个不同基团的碳原子，也称为不对称碳原子。镜像异构体两个分子互为镜像，但不能通过旋转重合，称为镜像异构体或对映异构体。旋光性手性分子能使平面偏振光的偏振面旋转，称为旋光性，是检测手性的重要特性。外消旋体等量的一对对映异构体混合物，旋光性相互抵消，净旋光度为零。

对映异构体的定义镜像关系对映异构体是互为镜像的一对分子，无法通过旋转或平移使它们重合。相同物理性质对映异构体具有相同的物理性质，如熔点、沸点、密度和溶解度等。不同化学反应性对映异构体在手性环境中表现出不同的化学反应活性和生物活性。光学活性单一对映异构体具有光学活性，能使平面偏振光的偏振面旋转特定角度。

手性中心的识别寻找不对称碳原子识别连接四个不同取代基团的碳原子。这是最常见的手性中心形式。检查其他手性原子某些情况下，氮、硫、磷等原子也可形成手性中心。分析分子整体结构某些分子虽无手性中心，但因空间排布产生手性，如联苯类化合物。计算手性中心数量具有n个手性中心的分子最多可能有2^n个立体异构体。

R/S命名法确定优先级根据Cahn-Ingold-Prelog规则，按原子序数大小确定四个取代基的优先级（原子序数大的优先级高）。定向排列将优先级最低的取代基远离观察者，其他三个取代基朝向观察者。确定旋向按照优先级从高到低（1→2→3）连线，若为顺时针方向则为R构型，逆时针方向则为S构型。标记构型在分子名称前加上构型前缀(R)-或(S)-，对于多个手性中心的分子，每个中心都需标记。

手性药物的历史119世纪1848年，巴斯德首次成功分离酒石酸盐的对映异构体，开启手性研究历史。220世纪初1910年代，首次合成手性药物，但大多以外消旋混合物形式使用。320世纪中期1960年代，沙利度胺悲剧引发对手性药物安全性的关注，推动单一对映体药物开发。421世纪手性合成技术快速发展，单一对映体药物成为主流。监管要求日益严格。

沙利度胺事件药物用途1950年代末，沙利度胺作为镇静剂和抗妊娠呕吐药物在全球多个国家广泛使用。悲剧发生1960年代初，发现服用沙利度胺的孕妇生下严重畸形婴儿，导致全球约10,000名儿童受害。手性原因研究发现，沙利度胺的R-对映体有镇静作用，而S-对映体具有致畸性。两种异构体在体内可相互转化。深远影响此事件推动了全球药物监管体系改革，催生严格的药物安全评估制度和手性药物研究。

手性药物的重要性提高疗效单一对映体可提高药物与靶点的结合特异性减少毒副作用避免无活性或有害对映体带来的不良反应优化给药方案可降低剂量，简化用药频率延长专利期单一对映体开发成为药企延长产品生命周期的策略推动科学进步促进合成技术和分析方法学的创新

手性环境中的分子行为立体选择性结合手性药物与手性受体的相互作用如同钥匙和锁，构型匹配才能发挥作用。不同代谢途径对映异构体可能被不同酶识别，导致代谢速率和途径差异。选择性转运膜转运蛋白可能优先识别并转运特定构型的对映异构体。不同的毒性表现一个对映体可能有治疗作用，而另一个可能引起毒性反应或无活性。

生命体系中的手性氨基酸自然界中的氨基酸主要为L-构型，是蛋白质的基本构建单元。2核酸DNA中的核糖和脱氧核糖均为D-构型，形成右手螺旋结构。3蛋白质由L-氨基酸构成的蛋白质具有特定的三维结构，决定其功能。糖类生物体内的糖主要为D-构型，在能量代谢和细胞识别中发挥关键作用。

手性药物的药理学差异药理学特性活性对映体非活性对映体受体亲和力高低或无药效强度明显微弱或无效不良反应特定靶点相关可能有独特毒性药物相互作用特定酶抑制可能与其他通路交叉治疗指数通常较高可能降低整体安全性

单一对映体与外消旋体单一对映体仅含一种立体构型的手性药物。疗效明确可预测减少药物相互作用可使用较低剂量降低不良反应风险外消旋体含等量两种对映异构体的混合物。合成成本较低复杂的药代动力学可能需要更高剂量药物相互作用更复杂单一对映体的优势随着手性合成技术进步，单一对映体药物逐渐成为行业主流。监管部门鼓励开发单一对映体药物，提高治疗指数。

手性药物的市场概况单一对映体药物外消旋体药物全球手性药物市场持续增长，单一对映体药物占比不断提高。预计到2025年，手性药物市场规模将超过2000亿美元。

手性药物的分类按立体化学特性分类单