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第五章影响毒性作用的因素

在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好，人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意。毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。

添加标题毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响：01添加标题化学物因素02添加标题毒物与机体所处的环境条件03添加标题机体因素04添加标题化学物的联合作用。05

第一节毒物因素1化学结构2理化性质3不纯物和化学物的稳定性4毒物进入机体的途径

1化学结构（即构效关系）每一种外源化学物的毒性是其固有的性质，它是由化学物的化学结构所决定的。外源化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为他决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小。

研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义：通过比较，预测新化学物同系物生物活性；推测化学物的毒作用机理；按照人类要求生产高效低毒的化学物；结构-活性关系研究，现已成为毒理学的一个重要分支。经过大量研究，目前已找到一些有限的化学结构与毒性大小之间的规律：

1.1取代基的影响苯具有麻醉和抑制造血功能，当苯环中的氢被甲基取代后(甲苯或二甲苯)抑制造血不明显但麻醉作用和皮肤刺激作用大于苯，使得易察觉和治疗。HHHHHHCH3麻醉作用抑制造血机能麻醉作用

NH2麻醉作用抑制造血机能具有形成高铁血红蛋白作用HHHHHH被氨基取代后，为苯胺。具有血液系统毒性，与二价铁结合，氧化成三价铁，形成高铁血红蛋白的作用，失去携氧能力；

而被硝基(硝基苯)或卤素取代(卤代苯)后，具有肝肾毒性，可导致中毒性白内障，一般来说毒性更大。PARTONE

此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4﹥CHCl3﹥CH2Cl2﹥CH3Cl卤代烷烃类卤素数

1.2同系物的碳原子数和结构的影响烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低)。由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪组织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。

1.3分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性乙烯的毒性乙炔的毒性。PARTONE

1.4异构体和立体构型带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位邻位间位，分子对称的不对称的。异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六六，有七钟同分异构体。常用的有α、β、γ和δ等：γ和δ－六六六急性毒性强，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；β、δ－六六六则对中枢神经系统有抑制作用。

化学物同素异构体存在手征性，即对映体构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一定影响，从而影响毒性。一般来说，左旋异构体对机体的作用较强，如左旋吗啡有强烈的生理活性，而右旋吗啡没有作用，如S(-)反应停的致畸性比R(+)反应停强烈。但也有例外，如左旋和右旋的尼古丁对大鼠的毒性相等，而右旋尼古丁对豚鼠的毒性较左旋体大2.5倍。

1.5与营养物和内源性物质的相似性外源化学物结构与主动转运载体的底物如营养物和内源性物质类似，即可通过这些特异的载体系统吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主动吸收。

2理化性质2.1溶解度#2022

2.2分散度分散度是指物质被分散的程度。即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小。影响进入呼吸道的深度：分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关。大于10μm颗粒在上呼吸道被阻留5μm以下的颗粒可到达呼吸道深部小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁

logo影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解影响化学物活性：颗粒越小即散度越大，表面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白，引起发烧，而金属粉尘（锌尘和铜尘）则无此作用。

2.3挥发性常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气压，从而易于经呼吸道吸收。有些有机溶剂的LD50值相似，即绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性相差较大。如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/