原料药清洁验证.ppt

内容法规对清洁验证的规定清洁验证背景清洁验证的范围如何开展清洁验证？

2025/4/212服务社会·营造健康1、1988年，美国，某药企生产的消胆胺树脂药物在抽检的过程中发现具有具有杀虫剂成分而被召回。2、该制剂厂区无杀虫剂生产。同一车间多批产品检出杀虫剂溶剂桶重复使用，与杀虫剂生产用回收溶剂桶共用使用的回收溶剂中污染了杀虫剂消胆胺树脂中间体污染了杀虫剂原料药消胆胺树脂污染了杀虫剂流化干燥设备的捕集袋中发现杀虫剂残留消胆胺召回事件缺少对溶媒桶的监控，溶媒的监测、桶清洗程序的验证

2025/4/213服务社会·营造健康FDA的检查重点设备清洗的重要目的是防止污染或混料。由于设备清洗维护不妥或防尘管理不妥，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。FDA更注意青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药物与甾类物质或激素之间的交叉污染问题，在过去间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题，已从市面上撤回大量的药物。

2025/4/214服务社会·营造健康FDA加强对进口原料供应商的检查1992年，FDA对一家海外原料药生产厂发出了进口警告。该工厂是多品种原料药生产厂，使用同一设备生产强力甾体类物质和非甾体类物质。仅在FDA检查时开始清洗验证工作。FDA检查时认为该清洗验证不妥，交叉污染的也许性很大，对公众的健康导致了严重威胁。理由之一是：工厂仅寻找没有前一种物质存在的证据，不过用TLC法检查洗涤水之后，找到了设备中还残留前一产品生产过程中的副反应物质和降解物质的证据。

2025/4/215服务社会·营造健康cGMP规范第74条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。（第三章设备）

2025/4/216服务社会·营造健康cGMP规范第84条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备的清洁操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时间。（第三章设备）

2025/4/217服务社会·营造健康cGMP规范第85条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。（第三章设备）第143条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。（第七章验证与确认）

2025/4/218服务社会·营造健康cGMP规范第197条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（第九章生产管理）20交叉污染不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。37污染在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。（第十四章术语）

2025/4/219服务社会·营造健康cGMP规范—附录2第9条设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。

2025/4/2110服务社会·营造健康cGMP规范—附录2第24条清洁验证：（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药