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第四章

生物反应调节剂的种类及在肿瘤临床的应用生物技术学院生物治疗研究所李妍Email.:Liyan_nys@Tel:史蒂夫·保罗·乔布斯（StevenPaulJobs）

肿瘤的治疗现状治疗现状常规：手术、放疗、化疗缺点：手术不能完全摘除或彻底消除肿瘤细胞，难以控制转移和复发,并且使病人肢体、器官残缺。放疗造成造血系统的损害、皮肤损害、乏力、脱发。化疗特异性差，产生严重的毒副反应，肿瘤对药物产生耐受生物治疗（Biotherapy）应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法。

肿瘤生物治疗(biotherapy或biologicaltherapy)定义：通过调动宿主天然防卫机制或外源给予机体某些生物活性物质来取得抗肿瘤的效应。意义：从细胞毒性药物的“旧”时代向非细胞毒性药物（即细胞稳定性、靶向性）的新时代转变。主要手段：生物反应调节剂(BiologicalResponseModifiers，BRMs)

WHO在肿瘤工作的四项工作重点注：-无效，+有效，++明显有效肿瘤

肺癌

胃癌乳腺癌

大肠癌

子宫颈癌

口腔/咽癌

食管癌

肝癌预防

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++早期诊断

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-根治治疗

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-姑息处理

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第一节BMRs的定义和分类定义：一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂。具备条件1.刺激提过免疫效应细胞的数量或活性，直接增加机体抗肿瘤作用;2.降低对免疫系统的抑制作用，间接增强机体对肿瘤的免疫反应;3.增强宿主的防御功能；4.增强宿主耐受细胞毒性损害的能力，如增强骨髓的白细胞前体;5.增强肿瘤细胞的免疫原性,使之更易于被免疫机制或细胞毒性药物杀伤；6.防治或逆转肿瘤的恶性倾向，促进肿瘤细胞的分化与成熟。

细胞因子(cytokines)细菌类及微生态BRMs（BiologicalResponseModifiers）肿瘤增殖病毒（tumorspecificreplicatingvirus）胸腺肽(Thymosin)分类0102

途径：供口服或经由其它途径进入人体。目的：主要是刺激特异性和非特异性免疫机制，并在一定程度上在粘膜表面改善微生物和酶的平衡。定义：指含活菌和死菌，包括组分和产物或仅含活菌体和死菌体的微生物制剂。二.细菌类及微生态BRMs

（一）卡介苗（BCG，BacillusCalmette-Gu）最早，法国科学家卡尔梅特(Calmette)和介朗(Guérin)研制成功的疫苗。将有毒力的牛型结核分枝杆菌在甘油胆汁马铃薯培养基上长期培养传代，得到减毒菌株，用于预防结核菌感染。

膀胱癌60年代Mathe用于治疗小儿急性白血病获得良好疗效。

胸腺是BCG作用的基础：BCG治疗裸鼠膀胱癌无作用。调动免疫系统识别（增强淋巴细胞活性、中性粒细胞的吞噬能力及T淋巴细胞的功能，调整内源性抑制因子的活性，使之正常化，提高机体内抗体的产生）并消灭携带BCG抗原的细胞。通过对T淋巴细胞亚群研究表明，Th1细胞是通过IL-2和IFN-γ发挥作用的。BCG抗肿瘤机理

BCG治疗膀胱癌的机理起始阶段：BCG通过纤维连接素与膀胱上皮细胞和肿瘤细胞接触，继之被上皮细胞和组织中的巨噬细胞吞噬；免疫诱导阶段：巨噬细胞和膀胱上皮细胞产生细胞因子（如TNF、IL-1、IL-8等），诱导白细胞粘附分子及MHC表达。T淋巴细胞和其它非特异性免疫效应细胞也被诱导增加，产生细胞因子TNF-α、IL-12等以活化T淋巴细胞。

效应阶段：重复使用的BCG诱导产生大量BCG特异性T细胞和高水平量的IL-2和IFN-γ，后者进一步活化巨噬细胞产生更多的IL-12及IFN-γ。Ⅰ、Ⅱ类MHC抗原也被TNF-α和IFN-γ诱导表达，以便使BCG感染的细胞更易于被CD4+或CD8+细胞毒T细胞识别杀伤。另外，由高浓度细胞因子诱导活化的巨噬细胞和非特异性免疫效应细胞也可能是杀伤肿瘤细胞的因素；作用消退阶段：随着BCG抗原负荷减少，肿瘤进入消退期，巨噬细胞产生IL-10等下调性细胞因子，阻断IFN-γ和IL-12的产生，长期存活于膀胱组织中的BCG特异性记忆T淋巴细胞可以对BCG再治疗时重新起动免疫反应。BCG治疗膀胱癌的机理

湖南九芝堂斯奇生物制药有限公司【适?应?症】本品系免疫调节剂，主要用于预防和治疗慢性支气管炎、感冒及哮喘

（二）OK-432（picibanil）商品名叫“沙培林”从溶血性链球菌(Streptococcushemolyticus)A组Ⅲ型低毒变异株Su开发而来。细菌类非特异性免疫调