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基于介孔二氧化硅载体肿瘤治疗体系的构建及性能研究

摘要

恶性肿瘤，作为一种高致死率和难以治愈的疾病，正严重威胁着人类的生活和健康。

近年来，随着纳米材料和纳米技术的快速发展，几种新型的肿瘤治疗方式（如光热治疗、

光动力治疗和化学动力学治疗等）展现出良好的肿瘤治疗效果并逐步走向临床应用。但

这些肿瘤治疗策略也面临一些新的挑战。本论文以生物安全性较高的介孔二氧化硅

（MSN）为基质，通过表面修饰、掺杂以及复合等手段构建了几种多功能纳米复合材料

并用于肿瘤治疗，主要研究内容分为以下四个部分：

针对光热治疗中光热剂的光热转换效率较低且容易在体内蓄积等问题，采用一步水

热法合成了具有高光热转换效率（76.1%）和可肾清除的镍掺杂碳点（Ni-CDs）并用于

近红外二区肿瘤光热治疗。在1064nm激光照射下，Ni-CDs可高效地将光转化为热并

引起局部环境温度升高，同时具有出色的热稳定性。在390nm光激发下，Ni-CDs能发

射明亮的蓝色荧光，可用于细胞成像。由于表面丰富的氨基和羟基基团，Ni-CDs还具有

出色的亲水性和在生理溶液中高度的分散性。鉴于其出色的光热转换性能和顺磁性，Ni-

CDs可用于光热、光声和T1加权核磁共振多模态成像，可实时监控和引导肿瘤治疗过

程。细胞和小鼠活体实验证实Ni-CDs具有良好的光热抗肿瘤性能，肿瘤抑制率88.9%。

此外，由于Ni-CDs具有超小的尺寸（~4.6nm），Ni-CDs可以通过肾代谢方式从体内

排出，大大降低了其生物安全风险。因此，所制备的Ni-CDs是一种可肾清除、高效的

近红外二区光热剂，可用于多模态成像引导的肿瘤光热治疗。

针对光动力治疗中实体肿瘤的乏氧环境严重削弱光动力疗效和光敏剂生物相容性

差等问题，采用简便的共缩合法将碳点以共价键的形式嫁接到MSN上，合成了无金属

碳点/介孔二氧化硅纳米复合材料（NCDs/MSN，~40nm）并用于乏氧肿瘤的I型光动力

和化学动力学协同治疗。由于NCDs/MSN纳米复合材料具有狭窄的带隙（1.92eV）和

独特的多孔结构，在640nm光激发下，该纳米复合物价带中的电子被激发到导带上并

迅速迁移到催化剂表面，通过I型光动力机制（即电子转移过程）将氧气分子高效地还

原为有毒的超氧阴离子自由基，大大减少了对氧气浓度的依赖程度。同时，该纳米复合

材料还表现出类过氧化物酶催化活性，可将肿瘤微环境中过量表达的HO催化为高毒

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性的·OH，进一步加剧了肿瘤细胞内氧化应激。光照作用下，光生电子还能促进

NCDs/MSN的过氧化物酶活性。体外及小鼠抗肿瘤实验结果表明，该纳米复合材料通过

纳米酶介导的化学动力学协同I型光动力治疗具有显著的抗肿瘤效果，肿瘤抑制率达

哈尔滨工程大学博士学位论文

90.5%。另外，由于NCDs/MSN纳米复合材料合成方法简单、成本低，并具有良好的水

溶性和生物相容性，是一种较为安全的非金属基纳米光敏剂，具有较强的临床应用前景。

为了克服肿瘤微环境中H2O2浓度不足而导致芬顿反应介导的化学动力学疗效有限

等问题，采用溶胶-凝胶共缩合法将铜离子掺杂到MSN的框架中，并将线粒体靶向剂三

苯基膦修饰到MSN表面，构建一种具有多酶活性和能够诱导肿瘤细胞铜死亡的多功能

纳米酶（DCM）。由于铜离子的掺杂，DCM具有类氧化酶、超氧化物歧化酶和过氧化

物酶等多酶活性，并且可通过类氧化酶和氧化物歧化酶级联酶催化反应在肿瘤细胞内原

位生成HO，促进过氧化物酶活性介导的芬顿催化反应持续进行，提高了肿瘤细胞内活

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性氧的生成效率。此外，DCM还能够有效消耗肿瘤细胞内过量表达的谷胱甘肽，进一

步提高了肿瘤细胞内的氧化应激水平。同时，DCM还能够在酸性肿瘤微环境中降解而

释放铜离子，并通过细胞内铜离子的不断累积导致线粒体蛋白聚集化而诱导肿瘤细胞铜

死亡。活体实验结果表明，DCM对荷瘤小鼠肿瘤细胞的增殖有明显地抑制作用。

针对上述光热治疗中肿瘤细胞易产生耐