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脑淀粉样血管病与阿尔茨海默病的神经病理关联及生物标志物研究进展

2025

随着老龄化社会的到来，衰老相关脑血管疾病等神经退行性疾病的诊断与防治备受关注。脑淀粉样血管病(CAA)和阿尔茨海默病(AD)都是以β

-淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积为特征的神经退行性疾病，两者经常共存，但又是两类不同疾病。一项基于对来自于国家发育和功能人脑组织资源库的483名受试者的研究发现，中国老年人群CAA患病率极高且严重程度与AD之间存在显著相关性。目前，抗Aβ单克隆抗体疗法已在治疗AD患者中进行了广泛研究，并在全球多个临床试验中应用。然而，对于有临床前或无症状CAA的患者，在使用抗体治疗时可能会出现出血和水肿等常见副作用。因此，在开始抗Aβ单克隆抗体治疗之前，识别AD患者的CAA共病至关重要，尽管CAA的诊断标准已经广泛应用于临床，但是仍有很多患者未及时发现并诊断。因此，寻找CAA相关的生物标记物对于识别治疗AD和CAA共病患者具有重要意义。

基于国家发育和功能人脑组织资源库的尸检数据(483例),31.3%的个体存在CAA病理，其中64.9%的CAA患者同时患有AD,而55.7%的AD患者存在CAA。CAA与AD的Aβ沉积可能通过共同通路(如Aβ清除障碍和血脑屏障破坏)相互促进，但CAA更易引发血管破裂和出血。ApoEε4等位基因显著增加CAA相关脑出血风险，而ApoEε2则通过血管壁坏死机制加剧出血倾向。2025年3月29日，中国医学科学院基

础医学研究所钱晓菁教授团队于HumanBrain杂志发表了题为“BiomarkersofCerebralAmyloidAngiopathyandNeuropathologicalRelationshipwithAlzheimersDisease的文章，总结了CAA临床诊断方法及相关生物标志物。

CAA诊断的影像与生物标志物如下：

1.影像学标志物

(1)MRI特征：脑叶出血、局限脑叶微出血、皮质表面铁沉积/凸面蛛网膜下腔出血、血管源性白质高信号、半卵圆中心重度血管周围间隙及皮层微梗死等。

(2)PET技术：11C-PiB和18F标记的Aβ示踪剂(如Florbetapir)虽敏感度高，但难以区分血管与脑实质Aβ沉积。

2.脑脊液与血液标志物

(1)CAA患者脑脊液中Aβ40和Aβ42水平显著降低，而血清神经丝轻链(NfL)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)可能反映血管损伤。

(2)新型分子标志物SEMA3G和HTRA1在CAA血管中高表达，具有潜在诊断价值。此外，今年3月新发表的研究通过蛋白质组学对CAA患者和对照者外周血浆样本进行分析，使用算法筛选出6种核心蛋白 (Fibulin-5、Pro-CTSH、USP15、RNASE4、PREP和ApoA-IV)组成循环蛋白面板，为CAA的筛查和风险分层提供了潜在工具。

总结而言，寻找CAA相关的生物标记物是一项持续摸索实验的过程，反复论证将对CAA与AD的神经病理关系及其新型生物标志物出现的应对

提供支撑，进而为更准确的诊断和有效预防治疗期间可能出现的有害副作用铺平道路，在治疗AD和CAA共病患者时具有重要意义。