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第三章

药物的杂质检查

Contents概述一般杂质的检查方法特殊杂质的检查方法药物纯度的概念与要求杂质的来源与种类杂质的限量检查与计算

概述药物纯度的概念与要求药物的纯度——药物的纯净程度杂质——无治疗作用，影响药物稳定性和疗效，对人体健康有害的物质杂质检查——也称纯度检查药用纯度与化学纯度的区别12

来源：生产过程中引入贮藏过程中引入原料，中间体，副产物；试剂，溶剂，催化剂；器皿、装置、官道等影响；制剂过程中产生的杂质；同分异构及同质异晶现象保管不当、贮藏时间过长；温度、湿度、光、空气影响；微生物作用，产生：降解物、水解物、聚合物、氧化物、异构化、霉变等

种类：按来源分：一般杂质、特殊杂质按结构分：无机、有机杂质；残留溶剂按性质分：信号杂质、有害（毒）杂质无效、低效的异构体或晶型光学异构体（左旋体，右旋体）几何异构体（顺式体，反式体）多晶型（晶型不同，理化常数，溶解度，稳定性，体内吸收和疗效也不同）

注意：药典中规定的检查项目，是指正常生产和储存中可能产生并需控制的杂质。药典中未规定的杂质，一般有以下几种情况：指正常生产和储存中不可能引入含量甚微，对人体和药物质量无不良反应限量要求较宽，现有产品均能达到对杂质认识不足，有待于积累资料

杂质的限量药物中的杂质在不影响疗效和不发生毒性的原则下允许有一定量的杂质存在。杂质的限量就是指药物中所含杂质的最大允许量，通常用%，百万分之几（ppm）表示对人体有毒的杂质控制较严：砷——不得过百万分之十重金属——不得过百万分之五十

限量检查（Limittest）通常不测定其准确含量，只检查杂质的量是否超过限量，所以称为杂质的限量检查（对照法、灵敏度法、比较法）定量测定对照法：取一定量杂质对照品与一定量供试品在相同条件下处理后，比较结果，以确定杂质含量是否超过规定量

药物中杂质的限量计算式中：所以：或：式中标准溶液浓度是药典规定的固定值平行操作原则

取对乙酰氨基酚2.0g，加水100mL加热溶解后冷却，滤过，取滤液25mL，依法检查氯化物，发生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0mL（每1mL相当于10?g的Cl）制成的对照液比较，不得更浓。求氯化物的限量是多少？

取本品1.0g，加水23mL溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5)2mL，依法检查，与标准铅溶液（10?gPb/1mL）所呈颜色比较，不得更深，重金属限量为百万分之十，求所取标准铅溶液多少mL？

例3卡比马唑片中甲疏咪唑的检查231供试液——取20片，研细，加三氯甲烷适量研磨使溶，滤过，置10mL量瓶中，加三氯甲烷置刻度，摇匀（规格5mg）对照液——甲疏咪唑的三氯甲烷溶液（100?g/mL）分别取10?L点于同一薄层板上，展开，显色，供试液若显与对照品相应的杂质斑点，不得更深，求杂质限量？

例4肾上腺素中酮体的检查取本品0.20g，置100mL量瓶中，加盐酸溶液溶液并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度，不得超过0.05，已知酮体的吸收系数E1%1cm=453，求酮体的限量？01比较法02

灵敏度法：杂质检查也有采用供试品溶液中加入一定试剂后，在一定反应条件下观察有无正反应出现，即以该实验条件下的反应灵敏度来控制杂质含量；还有采用以纯水为对照，如：Ca2-的检查：NaCl+水+NH3﹒H2O+(NH4)2C2O4→5min内不应有沉淀产生（CaC2O4↓）Ba2-的检查：NaCl4g+水→过滤1/2量+H2SO41/2量+H2O同样澄清

药物检查项下包括：有效性：指与药物疗效有关的一些特定指标02安全性：异常毒性，热原，降压物质，无菌等03纯度（杂质）检查01均匀性：制剂中药物与辅料的混合均匀程度，如含量均匀度等04

一般杂质的检查方法在自然界分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中易引入的杂质01如：氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、干燥失重、炽灼残渣、有机溶剂残留量等02

原理：在稀硝酸溶液中与一定量标准NaCl溶液按同法操作结果比较加硝酸的作用：避免Ag2CO3↓，Ag3PO4↓，Ag2O↓等的形成，消除这些阴离子的干扰加速AgCl↓生成，产生较好的乳浊

Cl-的浓度：50～80?g/50mL为宜，相当于标准NaCl溶液（10?gCl/mL）5.0～8.0mL供试品不澄明——过滤供试品有色——外消色法或内消色法用含硝酸的水洗净滤纸中Cl-至洗液与AgNO3不产生浑浊，在过滤供试液例KMnO4中Cl-的检查样品（紫色）+乙醇，颜色消退后再检查

内消色法?量+AgNO3→过滤至澄清+标准Cl-→对照02供试液（2倍量），等分成两等分：01?量+AgNO3→→→→→→→→→样品03比较对照与样品的浑浊程度04

原理：在稀盐酸溶液中SO42-