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浅谈糖皮质激素撤药综合征的规范化管理

摘要

糖皮质激素撤药综合征（GWS）是外源性高皮质醇状态解除后的一种戒断反应，多于糖皮质激素快速减量或突然停药时发生，可对患者身心健康造成严重损害，甚至危及生命。GWS在临床上未被充分认识，存在诊治管理不及时、不规范等现象，本文通过对GWS发生的病理生理、影响因素、临床表现、诊断及预防等进行综述，以期提高广大医务人员对GWS的认识和规范化管理水平。

糖皮质激素因其抗炎、免疫抑制、抗毒及抗休克等作用而被广泛应用。研究显示，世界范围内0.5%~20%人群使用过糖皮质激素，长期使用者约1%［1,2,3,4］。如果糖皮质激素使用方法和疗程不规范或不合理，尤其是减量过快、停药过早或频繁调整剂量等可能导致糖皮质激素撤药综合征（glucocorticoidwithdrawalsyndrome，GWS）或糖皮质激素诱导的肾上腺皮质功能减退症（glucocorticoid-inducedadrenalinsufficiency，GI-AI），严重损害患者身心健康甚至危及生命。因此，糖皮质激素使用和撤药期间的规范化管理对于预防GWS至关重要。本文通过对GWS发生的病理生理、影响因素、临床表现、诊断及预防等进行综述，以期提高广大医务人员对GWS的认识和规范化管理水平。

GWS

（一）激素撤药与GWS的概念

激素撤药的概念有广义和狭义之分。广义的激素撤药指内分泌相关激素撤药，由于长期给予高剂量的激素类药物，如糖皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素和生长激素等诱导不同程度的耐受，导致机体对药物作用的反应逐渐降低，随后是依赖甚至“成瘾”［5］。GWS是狭义的激素撤药，用于描述停止糖皮质激素治疗或库欣综合征切除内分泌腺（如垂体或肾上腺）后糖皮质激素缺乏相关的症状和体征。激素撤药后可表现为典型的激素缺乏综合征和一般戒断综合征。

（二）GWS的病理生理

皮质醇呈脉冲式分泌，成人24h最大分泌量约15~20mg，在感染、创伤、手术和低血糖等强应激时分泌可达100~200mg，受下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和垂体分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）调控。糖皮质激素可通过抑制CRH和ACTH分泌反馈抑制下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴活性，外源性糖皮质激素诱导的CRH和ACTH抑制与生理性皮质醇负反馈的机制相似，即长时间使用超生理剂量的外源性糖皮质激素可抑制HPA轴的活性进而导致肾上腺萎缩。早期研究显示健康成人肾上腺重量约（12.6±0.5）g，接受糖皮质激素治疗5d者肾上腺重量与健康成人差异无统计学意义，治疗≥5d者肾上腺重量约（9.2±0.4）g，终身治疗者（7.9±0.5）g；此外，该研究还显示中断糖皮质激素治疗后1~10d内即发生死亡者肾上腺重量仅（8.6±0.6）g［6］。停用糖皮质激素后，随着ACTH刺激的恢复，多数情况下肾上腺皮质亦会恢复并产生足够水平的皮质醇［7］。然而，HPA轴完全恢复（生化和临床）的时间存在极大的异质性，如果糖皮质激素减量速度过快或突然停药，而HPA轴尚未恢复且无法产生足够的内源性皮质醇时即导致GWS的发生。

GWS的发生机制尚未完全阐明。研究显示CRH和阿黑皮素原表达下调，加之细胞因子和前列腺素上调可能是发生的重要原因。Young等［8］研究发现长期糖皮质激素治疗导致ACTH前体分子阿黑皮素原mRNA水平降低，阿黑皮素原相关肽的正常化反映了HPA轴的恢复［5］。有学者在糖皮质激素撤药的急性期观察到白细胞介素（IL）-6、IL-1β、肿瘤坏死因子α和前列腺素水平升高，提示糖皮质激素介导的细胞因子和前列腺素抑制在GWS时被解除，导致发热、肌肉及关节痛等类流感症状［9］。

二、GWS发生的影响因素

任何高于生理剂量的糖皮质激素都可能导致HPA轴的抑制，HPA轴抑制的严重程度和持久性不仅取决于糖皮质激素的总暴露量，还取决于其生物效力、剂量、治疗时间及患者个体易感性等。值得注意的是，任何给药途径都具有抑制HPA轴的潜力，包括口服、局部、吸入、鼻内、静脉内和关节内给药。

（一）糖皮质激素的生物半衰期和效力

由于对HPA轴的持续和强力作用，长效（具有更长生物半衰期）和高效力（与糖皮质激素受体更强结合力）糖皮质激素制剂更易于导致肾上腺抑制和萎缩。氢化可的松和醋酸可的松是效力最低的短效药物，对HPA轴抑制作用最小，泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙和曲安奈德为中等效力中效药物，而地塞米松和倍他米松是效力最高的长效药物。多项研究表明，在使用吸入性糖皮质激素的患者中，大多数GWS病例与丙酸氟替卡松有关，该药物具有更长半衰期（14.4h）和对糖皮质激素受体的更强结合亲和力（约为地塞米松的18倍），这些特性可能导致其对HPA轴产生