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阿尔茨海默病的预防2025

阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD)是发生于老年期和老年

前期的神经系统退行性疾病，起病隐且病程呈进行性发展，临床表

现以获得性认知功能损害为核心症状，涉及记忆、学习、定向、理解、

判断、计算、语言和视空间等认知域，不同程度地影响日常生活能力

及社会职业功能，最终进展为全面性痴呆。

根据GBD数据，2019年全球AD及相关痴呆的患病人数达到5162

万，总体患病率为667.2/1。万，年龄标化患病率为682.5/10万。

同年，我国AD及相关痴呆总人数为1314万，大约占全球AD患者

总人数的25.5%,我国AD及相关痴呆总体患病率为924.1/10万,

年龄标化患病率为788.3/10万。

目前我国国家药品监督管理局批准用于治疗AD的一线药物包括胆碱

酯酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀等,以及-甲基-D-门冬氨酸

(MDA)受体拮抗剂美金刚。2019年国家药品监督管理局有条件批

准了甘露特钠胶囊上市注册申请，用于治疗轻度至中度ADo

2024年1月仑卡奈单抗(lecanemab)注射液获国家药品监督管理

局批准上市，用于治疗由AD引起的MCI和轻度痴呆。然而，这些方

法多半是对症治疗，近一半的患者对现有药物治疗的效果不满，其次

是药物价格贵。因此，亟须针对这些问题和痛点进一步改善我国AD

患者的治疗现状。

主动免疫疗法，即疫苗接种，是针对淀粉样B(Ap)的阿尔茨海默病

(AD)研究最彻底的治疗方法之一。在2。多年前，A1792疫苗在

临床进行了研究，虽然因为毒性问题没有继续开发，然而人们也从中

看到了疫苗预防AD的潜力。AD的疫苗预防可能改变阿尔茨海默症目

前的困境。

—、AD的发病机制

目前，AD研究的主流观点认为，AD的发病机制是AB与Tau蛋白的

协同作用结果：

AB的毒性级联反应

AB由淀粉样前体蛋白(APP)裂解产生，其可溶性寡聚体(ApOs)是

神经毒性的“真凶”o它们攻击突触功能，触发炎症，并诱导Tau蛋

白过度磷酸化，形成FTso研究表明，可溶性ApOs比斑块与认知

衰退的相关性更强。

Tau蛋白的雪崩效应

Tau蛋白过度磷酸化后脱离微管，形成FTs,破坏神经元运输系统。

这种病理过程存在“交叉播种效应”:ABOs加速Tau病变扩散，而

FTs恶化神经元死亡。

炎症与免疫失衡

小胶质细胞和星形胶质细胞的慢性炎症反应进一步破坏脑内稳态，形

成“病理恶性循环”O

二、疫苗：AD预防的免疫堡垒

传统药物治疗聚焦症状缓解，疫苗则直击疾病上游，提供“治未病”

的可能。其核心策略包括：

1.精准打击AB毒性寡聚体

AD疫苗通过诱导抗体中和ApOs,阻止其破坏突触并触发炎症。动物

模型显示，靶向ApOs的疫苗可显著延缓认知衰退。

2.Th2极化

理想疫苗需诱导抗炎性Th2免疫反应，避免促炎性Thl反应加重脑损

伤。佐剂选择是关键：传统铝佐剂（Alum）可能引发炎症副作用，而

新型Th2偏向佐剂（如TLR9激动剂）可能解决上述问题。

3.被动免疫的局限性

单克隆抗体（如Lecanemab、Donanemab和Aducanumab）虽可

快速清除AB,但需频繁注射且成本高昂。主动免疫疫苗通过激发自身

免疫记忆，提供长期保护，更适合预防性应用。

三、AD疫苗的开发现状

A-1792是第一个人类AB主动免疫疗法，由合成全长人类Ap42和

佐剂QS-21组成。A-1792的1期临床研究包括372名轻度至中度

AD患者。第1阶段试验的结果表明，该疫苗可诱导对Ap42的抗体

反应，并可清除大脑中的斑块。然而，在II期试验中，由于患者发展

为脑膜炎，临床试验暂停。尽管A-1792临床试验有副作用，但该研

究的结果鼓励开发新的主动抗A免疫治疗方法。CAD106疫苗由诺

华公司研发，通过诱导抗体产生来减少B淀粉样斑块。该疫苗由截短的

B-淀粉样蛋白片段（A1-6）组成，以避免T细胞活化。在第一阶段

试验的52周内没有出现脑膜炎的迹象。然而由于缺乏疗效，目前已停

止开发。ABvac40疫苗由AraclonBiotech开发，其结构针对A4。

的C末端，包含与KLH偶联的AP